初诊多发性骨髓瘤治疗方案如何选？JAMA子刊：D-KRd方案获益大！｜血液周刊

文末答题有惊喜！

要点一览

1.JAMA Oncology：D-KRd四药方案在NDMM患者中具有优异的MRD阴性率和PFS率。

2.Blood：诱导治疗和早期巩固治疗后，MRD水平可决定HR成人Ph-ALL是否需要进行Allo-HSCT。

3.Blood：CSA/MTX基础上添加TCZ并不降低Allo-HSCT患者的aGVHD发生率。

4.Haematologica：R/R DLBCL患者在CD19 CAR-T细胞治疗后会出现长期血细胞减少和CD4+T细胞缺乏。

5.Blood：CLL家族成员中低单克隆B细胞计数的MBL群体进展为CLL速率高于普通人群。

6.AJH：维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨在MPN-BP患者中具有较高的CR/CRi率。

7.新药：维布妥昔单抗在华获批两项新适应证。

>>>> 1.JAMA Oncology：D-KRd四药方案在NDMM患者中具有优异的MRD阴性率和PFS率。

MANHATTAN是一项非随机临床试验，评估了达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（D-KRd）方案治疗初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者的疗效及安全性，相关结果近日发表在JAMA Oncology杂志。

该研究共纳入41例可评估患者，中位年龄为59岁（范围为30-70岁），其中高危患者占49％，所有患者均不进行大剂量马法兰和自体造血干细胞移植（ASCT）治疗。

该研究中患者的骨髓微小残留病（MRD）阴性率为71%[95%置信区间（CI），54%-83%]，达到了主要研究终点。患者达到MRD阴性的中位时间为6个周期（范围为1-8个周期）。患者的总缓解率（ORR）和非常好的部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）率分别为100％和95％。中位随访11个月时，1年的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为98％（95％CI，93％-100％）和100％。最常见的（≥2例患者）3或4级不良事件（AE）为中性粒细胞减少症、皮疹、肺部感染和转氨酶水平升高，没有死亡的患者。

该研究表明，D-KRd四药联合治疗方案在NDMM患者中具有较高的MRD阴性率和1年PFS率，且安全性良好。

本周专家视角：靶向CD38的单克隆抗体，达雷妥尤单抗的上市开启了MM患者的靶向免疫治疗。既往有研究评估了硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）的三药组合基础上添加达雷妥尤单抗诱导在NDMM患者中的疗效，后续进行大剂量马法兰和ASCT，显示D-VRd四药方案优于三药方案。
近日有研究者报道了将达雷妥尤单抗添加到K（二代蛋白酶体抑制剂）Rd的三药组合中，用于治疗NDMM且后续不进行ASCT，结果显示该四药组合方案的MRD阴性率达71%，1年PFS率达98%，我们期待长期随访结果。
另外，使用D-KRd四药联合治疗方案治疗，是否可以使得NDMM患者避免ASCT，尚需大样本随机对照临床研究进一步证实。

>>>> 2.Blood：诱导治疗和早期巩固治疗后，MRD水平可决定HR成人Ph-ALL是否需要进行Allo-HSCT。

ALL-HR-11试验针对具有高危风险（HR）的成人费城染色体阴性的急性淋巴细胞白血病（Ph-ALL）患者，评估了其诱导和巩固治疗后MRD的水平，用以指导选择后续使用化疗或Allo-HSCT治疗。近日，研究者在Blood杂志报道了该临床试验的结果。

该研究中纳入了15-60岁的具有HR特征的Ph-ALL患者，其中在诱导治疗后获得CR和MRD水平＜0.1％，以及早期巩固治疗后MRD水平＜0.01％的患者被分配至接受在CR后长达两年的晚期巩固和维持治疗（N=218）；其余的患者被分配至接受Allo-HSCT（N=106）。

整个队列的患者5年（±95％CI）累积复发率（CIR）、OS率和无事件生存率（EFS）分别为43％±7％、49％±7％和40％±6％。其中接受单纯化疗患者的5年CIR和OS率分别为45％±8％和59％±9％，而接受Allo-HSCT患者的5年CIR和OS率分别为40％±12％和38％±11％。

该研究表明，对于≤60岁的成人HR Ph-ALL患者，如果在诱导治疗和早期巩固治疗后具有足够的MRD清除率可以选择化疗而不进行Allo-HSCT，但对于未达到足够MRD清除水平的患者需要更有效的后续治疗手段。

本周专家视角：多项研究表明，对于诱导治疗后MRD水平越低的Ph-ALL患者，远期预后越好。但不同时间节点MRD水平如何指导该类患者后续治疗的选择，目前存在争议。对于具有HR特征的Ph-ALL患者，是否能根据患者前期治疗后的MRD水平判断其是否需要进行Allo-HSCT，目前也无定论。
近日有研究者报道了ALL-HR-11试验的结果，对于≤60岁成人HR Ph-ALL患者，如果诱导治疗后MRD水平＜0.1％、早期巩固治疗后MRD水平＜0.01％可以选择化疗；但对于在上述时间节点未达到足够MRD清除水平的患者需要进行Allo-HSCT甚至更有效的后续治疗手段。
该研究结果具有很强的临床实用价值，也为需要接受更有效治疗的人群选择奠定了理论基础。

>>>> 3.Blood：CSA/MTX基础上添加TCZ并不降低Allo-HSCT患者的aGVHD发生率。

有研究者开展了一项安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估在环孢素（CSA）/甲氨蝶呤（MTX）的基础上添加托珠单抗（TCZ）应用于同胞相合（MSD）或与志愿者无关相合（VUD）Allo-HSCT的患者中，其预防移植物抗宿主病（GHVD）的疗效，该结果近日发表在Blood杂志。

该研究共纳入145例患者（其中MSD为50例、VUD为95例），所有患者的移植物均为外周血干细胞，并常规予以CSA/MTX预防GVHD，患者在第-1天随机分配接受安慰剂或TCZ。

患者中位随访期为746天，整个队列中安慰剂组和TCZ组第100天2-4级急性GVHD（aGVHD）的发生率分别为36％和27％[危险比（HR） 0.69，P=0.23]；而在VUD亚组中的发生率分别为45％和32％（HR 0.61，P=0.16）；二者之间的差异主要为2级aGVHD发生率有所降低。在整个队列中，移植相关死亡率（TRM）在安慰剂组和TCZ组中分别为8％和11％（P=0.56），OS率分别为79％和71％（P=0.27）。在接受TCZ治疗的患者中，中性粒细胞和血小板植入的中位天数延迟了2-3天，两组患者之间的肝毒性和感染并发症相似。

该研究表明，CSA/MTX基础上添加TCZ有降低Allo-HSCT患者中2-4级aGVHD发生率的趋势，但无统计学差异，且并不改善患者的长期存活率。

本周专家视角：aGVHD是患者Allo-HSCT后的主要并发症和死亡原因之一，开发针对Allo-HSCT患者有效的GVHD预防方案，从而提高患者的长期存活率是近年来的研究热点。
前期有小样本研究显示，在接受MSD或VUD的Allo-HSCT患者中，使用TCZ或可有效预防2-4级aGVHD。但是，近日在Blood杂志上公布的一项III期研究结果显示，在CSA/MTX基础上添加TCZ有降低降低Allo-HSCT患者2-4级aGVHD发生率的趋势，尤其是针对VUD的Allo-HSCT患者，但该结果无统计学差异，且并不改善患者的长期存活率。

>>>> 4.Haematologica：R/R DLBCL患者在CD19 CAR-T细胞治疗后会出现长期血细胞减少和CD4 T细胞缺乏。

有研究者分析了接受CD19 CAR-T细胞产品-Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel）治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的免疫重建和感染情况。该结果于近日发表在Haematologica杂志。

该单中心回顾性研究共纳入了接受Axi-Cel的85例R/R DLBCL患者。结果显示，长时间的血细胞减少症（定义为输注Axi-Cel后第30天或之后仍然存在血细胞减少症）在第30天出现的患者为21/70例，在1年后持续出现的患者为3/31例，最常见的为≥3级中性粒细胞减少症。在输注Axi-Cel后第30天，有30/34例的患者中无法检测到B细胞，但是在1年时有11/19例患者中检测到了B细胞。

在输注Axi-Cel后第180天时，患者的IgG中位数达到最低点。在输注Axi-Cel后，患者的CD4+T细胞从基线开始下降，且在1年后持续降低，中位CD4+T细胞计数为155细胞/μl。在输注Axi-Cel后接受IVIG（静脉丙种球蛋白治疗）的患者为23/85例，而接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的患者为34/85例。在输注Axi-Cel后，前30天发生感染的患者为31/85例，其中需要静脉抗生素治疗或住院（“严重”）的患者为11/85例；在输注Axi-Cel第30天后，患者共经历了7次严重感染，但无因感染导致的死亡。

该研究表明，接受Axi-Cel的R/R DLBCL患者较常出现长期血细胞减少症，大多数患者会经历长期的CD4+T细胞免疫抑制。

本周专家视角：CAR-T细胞疗法的上市在R/R DLBCL患者的治疗中具有里程碑式的意义。
Axi-Cel是一种CD19 CAR-T细胞产品，目前已获批用于治疗R/R DLBCL。既往研究结果证实，Axi-Cel治疗R/R DLBCL可使得部分患者获得持久缓解。但是，CAR-T细胞疗法同样也会发生相关的特异性毒副反应，其中最被关注的是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，与此相关的研究也比较多。而CAR-T细胞治疗后的免疫重建及相关的感染也值得被关注，但是相关的报道较少。
近日一项回顾性研究结果显示，接受Axi-Cel治疗的R/R DLBCL患者较常出现长期血细胞减少症，但通常会随着时间逐渐恢复，大多数患者在没有严重感染的情况下会经历长期的CD4+T细胞免疫抑制。
该研究结果提示，我们在临床实践中需要关注接受CAR-T细胞治疗R/R DLBCL患者的免疫重建和感染的情况。

>>>> 5.Blood：CLL家族成员中低单克隆B细胞计数的MBL群体进展为CLL速率高于普通人群。

近日，研究者分析了来自慢性淋巴细胞白血病（CLL）家族成员中单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）的发病率和自然史情况，其结果发表在Blood杂志。

该研究使用具有高灵敏度的流式细胞仪在310个CLL患者的家族成员中筛选出了1045例MBL，并追踪了其中的449例。结果显示，在基线时，CLL患者的家族成员中MBL的患病率为22％（235/1045个家族成员）。在追踪的449例MBL中，中位随访时间为8.1年时，有12例进展为CLL，5年时CLL的累积发生率为1.8％。

研究者进一步针对单克隆B细胞计数较低的家族成员进行分析时，结果显示该群体5年时CLL的累积发生率为5.7％。预估CLL家族成员中单克隆B细胞计数低的MBL群体中进展为CLL的速率为1.1%，高于普通人群的增长率。

该研究表明，CLL家族成员中单克隆B细胞计数低的MBL群体中，进展为CLL的速率高于普通人群。

本周专家视角：CLL是癌症中具有较高家族聚集风险的疾病之一，MBL被认为是CLL的前体。既往有研究表明，CLL家族成员中的MBL群体与普通人群相比，CLL患病率更高，且单克隆B细胞计数高（单克隆B细胞计数≥500/µL）的MBL群体进展为CLL的速率约为1％-5％/年。但迄今为止，尚无CLL家族成员中单克隆B细胞计数低的MBL群体进展为CLL的相关报道。
近日一项研究结果证实，CLL家族成员中单克隆B细胞计数低的MBL群体中，进展为CLL的速率也高于普通人群。

>>>> 6.AJH：维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨在MPN-BP患者中具有较高的CR/CRi率。

有研究者进行了一项多中心研究回顾性研究，分析了维奈克拉（Ven）联合去甲基化药物（HMA）在加速期骨髓增殖性肿瘤（MPN-BP）患者中的疗效，其结果近日发表在American Journal of Hematology杂志。

该研究纳入了32例患者，中位年龄为69岁，男性患者占59％，所有患者均接受Ven联合阿扎胞苷（N=12）或地西他滨（N=20）治疗，其中包括初诊患者（N=23）或既往经历过一种诱导疗法失败后的患者（N=9）。

结果显示，达到CR和血细胞计数恢复不完全CR（CRi）的比例为44％。其中无复杂核型或K/NRAS突变的8例患者中有7例（88％）达到了CR/CRi，这一比例显著高于有复杂核型或K/NRAS突变的患者中达到CR/CRi的患者比例（P＜0.01）。而患者是否存在TP53和IDH1/2突变均不影响其对Ven联合HMA方案的治疗反应。

进一步将该研究的数据与使用HMA单药治疗的历史对照组（N=26）相比，Ven联合HMA的组合治疗方案在MPN-BP患者中具有更高的CR/CRi率（44％vs 4％）和中位OS（8个月vs 5.5个月），但总体OS率无显著差异，其中有6例获得CR/CRi的患者后续接受了Allo-HSCT。

该研究证实，Ven联合HMA的组合治疗方案在MPN-BP患者中具有较高的CR/CRi率，在无复杂核型或K/NRAS突变的亚组患者中表现尤为突出。

本周专家视角：MPN是一组异质性疾病，起源于多能淋系-髓系干细胞或髓系组细胞，以增殖性表型为主，也可出现病态造血。按照2016年世界卫生组织（WHO）的分类，MPN分四类：PMN伴嗜酸性粒细胞增多（PMN-EO）、狭义MPN、系统性肥大细胞增生症（SM）和骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）。其中狭义MPN患者，具体包括白血病前表型包括原发性血小板增多症（ET）/ET后骨髓纤维化，真性红细胞增多症（PV）/PV后骨髓纤维化和原发性骨髓纤维化（PMF）。
Ven是一种高度选择的Bcl-2抑制剂，目前，Ven联合HMA已成为初诊不适合强化化疗和复发/难治性的急性髓样白血病（AML）患者的有效方案。但这种组合治疗方案在MPN患者中的疗效目前尚不明确。
这项回顾性研究结果显示，Ven联合HMA的组合治疗方案在狭义MPN-BP患者中具有较高的CR/CRi率，可使得部分患者有机会进行Allo-HSCT。

>>>> 7.新药：维布妥昔单抗在华获批两项新适应证。

日前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准注射用维布妥昔单抗两项新适应证，用于既往接受过系统性治疗的CD30阳性的成人原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或蕈样霉菌病患者。此次新适应证获批，拓宽了维布妥昔单抗的患者人群，为更多患者带来了新的希望。

本周专家视角：皮肤T细胞淋巴瘤，常见的类型包括原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或蕈样霉菌病。对于一线治疗后复发或进展的患者，目前缺乏有效的治疗药物。
维布妥昔单抗是靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）。2011年，维布妥昔单抗首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，同时也是全球首款获批的靶向CD30的ADC。维布妥昔单抗已于2020年5月首次在中国获批，用于治疗成人CD30阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。
此次在华获批新适应证，有助于将这款ADC新药用于更多有需求的国内患者。

专家简介
王亚非教授
 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1].Ola Landgren,Malin Hultcrantz,Benjamin Diamond,et al.Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib,Lenalidomide,Dexamethasone,and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma:The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2021 Apr 15.doi:10.1001/jamaoncol.2021.0611.Online ahead of print.[2].Josep-Maria Ribera,Mireia Morgades,Juana Ciudad,et al.Chemotherapy or allogeneic transplantation in high-risk Philadelphia chromosome-negative adult lymphoblastic leukemia.Blood.2021 Apr 8;137(14):1879-1894.[3].Glen A Kennedy,Siok-Keen Tey,Luke Buizen,et al.A phase 3 double-blind study of the addition of tocilizumab vs placebo to cyclosporin/methotrexate GVHD prophylaxis.Blood.2021 Apr 8;137(14):1970-1979.[4].Jennifer M Logue,Elisa Zucchetti,Christina A Bachmeier,et al.Immune reconstitution and associated infections following axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory large B-cell lymphoma.Haematologica.2021 Apr 1;106(4):978-986.[5].Susan L Slager,Mark C Lanasa,Gerald E Marti，et al.Natural history of monoclonal B-cell lymphocytosis among relatives in CLL families.Blood.2021 Apr 15;137(15):2046-2056.[6].Naseema Gangat,Paola Guglielmelli,Natasha Szuber,et al.Venetoclax with azacitidine or decitabine in blast‐phase myeloproliferative neoplasm:a multicenter series of 32 consecutive cases.Am J Hematol.2021 Apr 12.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：医学界血液频道

本文审核：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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