淋巴瘤患者血栓事件频发，临床医生如何应对肿瘤血栓形成？

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韩悦教授带你捋清淋巴细胞疾病与静脉血栓事件的因果关联！

目前，关于淋巴瘤患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的报道屡见不鲜。根据2020 Cancer发布数据，2000-2019年，淋巴瘤患者VTE发病率约为3%-20%。基于血栓形成假说，血栓形成的三要素分别为血管内皮损伤、血流状态改变、血液凝固性增加，而在肿瘤血栓形成中，也是如此。

2021年4月16日-18日，第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会在成都召开。苏州大学附属第一医院韩悦教授就淋巴细胞疾病和血栓与止血综合管理进行了专题汇报，医学界血液频道整理了此次汇报的精彩内容，以飨读者。

肿瘤血栓形成的病理机制

肿瘤患者血栓形成分为直接因素和间接因素。

造成肿瘤血栓形成的直接因素包括：组织因子（TF）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、平组蛋白（PDPN）、肿瘤促凝物质（CP）、磷脂酰丝氨酸（PS）、微颗粒（MP）、凝血酶受体1/4（PAR1/4）的浓度变化。

造成肿瘤血栓形成的间接因素包括：肿瘤细胞易转移、侵袭周围血管、同时分泌炎症因子使内皮细胞和血小板活化，刺激中性粒细胞释放中心粒细胞胞外诱捕网（NETs），NETs进一步分泌组蛋白，调节血小板活化、聚集、纤维沉积并且与红细胞结合，加快血凝块、血栓的形成。

肿瘤血栓发生率的影响因素

德国霍奇金研究组（GHSG）纳入了2003-2009年的5773例霍奇金淋巴瘤患者，研究显示，3.34%（193/5773）例发生了血栓，以静脉血栓为主，占比90.6%，78.9%的血栓事件发生在化疗期间。其中，深静脉血栓最常见发生部位为上肢，可能和局部淋巴结病变、肿瘤压迫、中心静脉导管相关。

实际上，淋巴瘤疾病本身也会引起VTE。2020 Blood杂志数据显示，非霍奇金淋巴瘤（NHL）血栓发病率高于霍奇金淋巴瘤（HL）血栓发病率，高级别NHL为8.3%，低级别为6.3%，提示恶性程度与血栓发生率成正相关。

美国塞德曼癌症中心纳入了2002-2014年诊断淋巴瘤的627例患者，研究发现，侵袭性淋巴瘤血栓发生率高于惰性淋巴瘤，发生VTE患者5年总体生存（OS）明显低于未发生VTE患者（DLBCL：49.5% vs 69.0%；FL：60.6% vs 81.6%），提示发生VTE是淋巴瘤患者的不良预后因素。

目前对于肿瘤患者，临床最常用血栓评估为Khorana评分（≥3分为高风险），该评分考虑肿瘤类型、血小板计数（PLT）等因素（图1）。

表1 Khorana风险评估模型

注：计算所有项目的分数和来推断VTE的风险：0分：低风险；1-2分：中等风险；3分以上：高风险。

为什么淋巴瘤容易发生血栓呢?

韩悦教授总结了淋巴瘤形成血栓的可能机制：

1.化疗、静脉导管引起内皮损伤。2.淋巴瘤体压迫血管致使凝血因子活化。3.肿瘤进展或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗导致炎症因子释放，引起细胞因子风暴、噬血细胞综合征。4.CAR-T细胞治疗会引起内皮损伤，引起血小板聚集。

肿瘤相关血栓如何诊断呢？

关于肿瘤相关血栓诊断流程，可借鉴2019年中国肿瘤临床制定了肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南。韩悦教授也总结了临床常用影像学检查方法和常用实验室检测指标：

（一）、临床常用影像学检查方法

• 可用多普勒超声检查，初步诊断深静脉血栓（DVT）的首选影像学方法，血管加压检查评估更权威。

• 可用CT静脉成像，用于下肢主干静脉或下腔静脉血栓的诊断。

• 可用磁共振成像，评价盆腔静脉和腔静脉。

• 可用静脉造影，DVT诊断的金标准，但临床使用有限，注意为有创性检查，应严格掌握适应证。

（二）、常用实验室检测指标：

• 可检测D-二聚体，可用于排除DVT的可能性，不能用于确诊，特点是敏感性高，特异性差。

• 可检测蛋白C/S活性测定，活性下降时可考虑患者具有高凝风险。

防患于未然，有什么办法预防VTE吗？

▌ 恶性肿瘤VTE预防

对于恶性肿瘤VTE预防，2019年ITAC-CME临床实践指南建议：

对于接受系统性化疗的肿瘤患者，如非卧床患者，推荐口服抗凝药物（DOAC）/皮下注射抗凝药物，不推荐低分子量肝素；如出血风险低/无主动出血患者，口服抗凝药物（利伐沙班或阿哌沙班），不推荐低分子量肝素；如中心静脉导管患者，推荐低分子量肝素（LWMH）。
对于接受免疫调节药物/其他系统性抗肿瘤治疗的患者，推荐低剂量阿司匹林/低剂量维生素K拮抗剂（VKA）/LWMH。
对于拟行外科手术的肿瘤患者，预防术后VTE，推荐低分子量肝素或普通肝素，术前2-12h开始用药物预防，至少持续7-10天，开腹手术推荐延长使用至4h，不推荐机械疗法（周期性充气加压）/下腔静脉滤器。

▌ 淋巴细胞肿瘤VTE预防

对于淋巴细胞肿瘤VTE预防，如下表：

表2 淋巴细胞肿瘤的VTE预防

▌ 原发性中枢神经系统淋巴瘤相关VTE预防

一项纳入了2005-2017年的44例原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者的研究发现，使用依诺肝素可能对PCNSL患者有益，使用剂量40mg/天。

血栓发生后，怎么治疗?

2021美国血液学会（ASH）指南推荐：

• 对于活动期肿瘤患者的短期抗凝治疗（前3-6月），可使用LMWH、VKA、DOAC，根据已有研究，DOAC优于LMWH，LMWH优于VKA；

• 对于活动期肿瘤患者长期抗凝治疗（＞6个月），预防复发性血栓长期的抗凝策略优于短期的抗凝治疗；

• 长期抗凝治疗中，持续抗凝优于治疗一段时间抗凝；

• 推荐DOACs或LMWH，需综合评估药物的安全有效性。

• 患者生存时间少于几周或不再有复发性血栓风险时可停止抗凝治疗。

• 需要注意的是，DOAC易引起胃出血，在高黏膜出血风险患者谨慎使用，严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/天），选VKA并检测INR。

对于急性VTE治疗和非急性VTE治疗，皆需要根据PLT计数来调整剂量：PLT≥50x10⁹/L，且＜100x10⁹/L时选用治疗剂量LMWH；PLT≥30x10⁹/L，且＜50x10⁹/L选用50%治疗剂量LMWH；PLT＜30x10⁹/L，停止LMWH，其中对于急性VTE，还可输注血小板或使用下腔静脉滤器+预防剂量LMWH。

对于导管相关血栓治疗，2019年肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南推荐：对于无抗凝禁忌患者，可不拔除导管，存在抗凝禁忌患者，需要移除导管。对于急性导管相关VTE，也需要根据PLT计数来调整药物剂量。

一项前瞻性研究收集了明尼苏达大学血液和骨髓移植数据库2006-2016年接受了自体造血干细胞移植的淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者资料，并发现LMWH或华法林抗凝治疗安全，复发性VTE强调个体化抗凝治疗时间必要性。

对于低分子肝素治疗疗效，一项纳入了16例淋巴瘤患者的ADAM-VTE研究，通过比较阿哌沙班和低分子肝素治疗血栓效果，发现阿哌沙班复发性血栓发生率低于低分子肝素，出血无明显差异，提示DOAC安全有效，未来可能替代低分子肝素治疗恶性血液病相关静脉血栓。

抗凝治疗需要个体化制定

抗体治疗需要强调个体化治疗的原因，韩悦教授也做出了总结如下:

1.来那度胺（Lenalidomide）是治疗淋巴瘤和骨髓瘤常用药物，它本身会增加淋巴瘤患者的血栓风险，但如果是进行联合治疗，它可以降低血栓风险。因此所有的抗凝药物的应用都需要进行个体化制定。
2.恶性血液病中，出血发生率报道不一。
3.血小板减少在肿瘤中较为常见，其减少程度和发生率主要取决于肿瘤病理类型、分期、治疗等，同时，它会增加肿瘤患者出血风险。而淋巴瘤发生血小板减少通常和肿瘤自身疾病进展以及治疗相关因素有关。
4.化疗所致血小板减少（CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其对巨核细胞，导致外周血中血小板计数减少，不同化疗药物作用于血小板生成的不同阶段，从而导致CIT的发生。不同化疗方案导致的淋巴瘤CIT发生率不同（图2）。

表3 不同化疗方案导致的淋巴瘤CIT发生率不同

一般来说，CIT的治疗方案包括调整化疗药物剂量、输注血小板、重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白细胞介素11（rhIL-11）、TPO受体激动剂。根据淋巴瘤化疗所致血小板减少症2020中国专家共识，首选使用促血小板生长因子或输注血小板治疗，二线方案考虑化疗剂量减量和（或）化疗延期。

最后，韩悦教授做出总结：淋巴细胞疾病患者血栓与出血发生，与肿瘤恶性程度和治疗方案相关。合理应用低分子量肝素、口服抗凝剂、VitK拮抗剂等药物进行血栓防治，对改善患者预后至关重要。总的来说，血小板减少是出血的主要因素，因此宜进行早期干预。

参考资料：

[1]Norbaini Binti Abdol Razak.cancers.2018

[2]Stefan Hobaus，Cancer，2020

[3]S．Borchmann.2019.Annals of Oncology.

[4]Caruso V.Blood.2020

[5]Dharmavaram G.Am J Hematol.2020

[6]Gazal S.Oncol Res Treat.2021

[7]Lyman GH,Blood Adv.2021

本文首发：医学界血液频道

本文作者：姝姝

本文审核：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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