周剑峰教授：应对复发/难治浆细胞肿瘤预后难题，BCMA CAR-T治疗前景如何？

Original 黄沫医学界血液频道 2021-12-24

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对于复发/难治浆细胞肿瘤，抗BCMA CAR-T细胞疗法是一种高效的治疗手段。

2021年4月16日-18日，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会在成都举行。与会期间，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科周剑峰教授带来了“复发/难治浆细胞肿瘤的CAR-T细胞治疗——同济医院的临床实践”的专题报告，介绍了其团队在复发/难治浆细胞肿瘤的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗方面的工作总结与进展。医学界血液频道综合整理了此次报道，以飨读者。

浆细胞肿瘤是一类以浆细胞克隆增殖为特征的疾病，多发性骨髓瘤（MM）是其主要类型。到目前为止，MM仍无法被完全治愈。每次复发后恶性浆细胞都会发生克隆演变，获得新的突变，最后出现的高危克隆对标准治疗产生耐药。难治性MM患者对现有疗法的中位总生存期（OS）仅为5.6-11.2个月，临床上还存在巨大的未被满足的治疗需求。

夯实基础，
鼠源BCMA CAR-T治疗浆细胞肿瘤疗效确立

周剑峰教授指出，对于多次复发MM患者，CAR-T细胞治疗是近年出现的最亮眼、最有希望的治疗手段。遗憾的是，大多数针对MM的CAR-T细胞治疗靶点（包括CD38、CD138等）的治疗效果都不理想。

寻找合适的治疗靶点是使CAR-T发挥临床疗效的首要条件，而B细胞成熟抗原（BCMA）则有望成为浆细胞肿瘤CAR-T治疗的理想靶点。周剑峰教授介绍道，其团队尝试将二代鼠源BCMA CAR-T用于复发/难治浆细胞瘤患者的治疗，并从2016年8月开始入组第一例患者，目前已入组30例患者。研究结果显示，客观缓解率（ORR）高达90%，非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解（≥VGPR）发生率为56.7%，完全缓解（CR）率达43.3%（图1），疗效令人惊艳。在安全性上，最常见的不良事件（AE）是血液学毒性，1-2级细胞因子释放综合症（CRS）占80%，只有1例患者发生1级中枢毒性。

图1.二代鼠源抗BCMA CAR-T用于复发/难治浆细胞瘤的治疗疗效

而且多例病情严重的患者也有良好获益。1例原发性浆细胞白血病患者的无进展生存期（PFS）达到了307天；1例浆细胞白血病伴广泛髓外浸润患者的PFS也达117天；1例POEMS综合征患者（入组时下肢瘫痪、生活不能自理）接受治疗4年多以来，M蛋白完全消失，生活能够完全自理。

该研究结果说明，对于多线治疗后复发的MM，抗BCMA CAR-T治疗是一种高效的治疗手段，复发/难治浆细胞白血病及髓外骨髓瘤患者都可从中获益。但该研究也存在一些问题，如中位PFS仅158天，中位OS仅427天，且随访一年时，13例达到CR的患者中有9例复发。如何让疗效持续、减少复发是亟需解决的问题。

挑战未知：
全人源BCMA CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤

国内外研究也证实，BCMA CAR-T治疗复发/难治MM疗效确切，ORR为64%-100%，CR率为25%-72.2%，但复发仍是困扰患者与医生的难题。

影响CAR-T疗效的因素有很多。研究发现，临床研究所用的scFv（抗体上抗原识别结构域主要结构）多源于小鼠，增加了宿主对CAR-T细胞的免疫排斥反应，降低了CAR-T的持续性。因此，开发人源化或全人源的抗体来源的scFv，降低CAR-T细胞的免疫原性，是CAR-T研究面临的关键问题之一。

基于此，周剑峰教授团队开展了一项全人源BCMA CAR-T细胞疗法（CT103A）治疗复发/难治MM的临床研究。入组的18例患者中，4例患者既往接受过鼠源CAR-T治疗，5例患者为浆细胞白血病或髓外骨髓瘤。研究结果显示，数据截至2020年4月30日：

疗效上，ORR高达100%，严格意义的完全缓解（sCR）/CR率为72.2%，4例接受过鼠源CAR-T治疗的患者中，3例达到sCR/CR，1例达到VGPR（图2）。目前中位PFS与中位OS均未达到，1年PFS率为58.3%，1年OS率为75%。

安全性上，17例患者出现CRS，多为1-2级（12例）。

在药物动力学（PK）方面，CAR转基因的中位持续时间为307.5天。

在免疫原性方面，只有1例受试者的抗药抗体（ADA）呈阳性；且出现ADA阳性的受试者体内CT103A在达到峰值后迅速下降至无法检出。

图2.CT103A治疗复发/难治MM的疗效

综上，CT103A治疗复发/难治MM取得了令人鼓舞的疗效且安全性良好，既往接受过鼠源BCMA CAR-T细胞疗法后复发的患者仍能从中受益。该研究的相关结果已于今年年初发表于Blood杂志上。目前，该临床研究已完成注册Ib期研究，进入了关键性注册II期研究，期待相关结果的公布。

不断优化：CAR-T治疗后细胞因子
风暴与感染的鉴别及群体药代动力学模型建立

CAR-T伴随的CRS目前依旧是影响整体治疗效果的重要阻碍，且患者免疫缺陷状态下CRS导致的发热难以和感染性疾病引起的发热相互鉴别。为了解决这一问题，周剑峰教授团队将宏基因组测序（mNGS）联合传统病原学检测用于围CAR-T期发热CAR-T患者的病原学检测。结果显示，该联合检测法能明显提高患者致病原检出率，且病毒是最常见的被检出病原微生物，重度CRS患者真菌检出率更高。

在CAR-T后细胞因子风暴与感染的鉴别上，周剑峰教授团队建立了“白介素-6（IL-6）双峰”模型和“三因子”模型用于预测4-5级感染。

“IL-6双峰”是指CRS缓解后血清IL-6水平的第一个峰值逐渐下降，但之后再次出现IL-6水平急剧上升的现象（图3）。当出现“IL-6双峰”时，绝大多数情况下患者并非发生了第二次CRS，而是出现了败血症，需要尽快处理。

周剑峰教授还指出：“CAR-T治疗相关的HHV6感染是CAR-T治疗中不可忽视的感染类型，因其出现时间和特点与CRS相似，如不加以甄别，极易漏诊误诊。针对这类人群，NGS的早期送检是发现该合并症的重要手段，尽早多联抗病毒治疗可能是阻遏疾病进展为脑炎而致死的有效手段之一。”

图3.“IL-6双峰”模型预测4-5级感染

另一方面，周剑峰教授团队还建立了CT103A群体药代动力学数学模型，用于观察患者接受CT103A治疗后是否有特殊的PK曲线偏移，以观察导致PK曲线偏移的异常因素。

图4.CT103A群体药代动力学研究

透过现象看本质：
1例接受CT103A发生4级CRS机制探讨

之后，周剑峰教授分享了1例接受CT103A发生4级CRS的病例。该受试者接受CT103A治疗后病情无法控制、发生4级CRS，最终发生死亡。全外显子组测序（WES）检测发现患者PSENEN基因上存在纯合子突变。通过进一步体外功能验证发现，PSENEN基因突变可能导致γ-分泌酶功能异常，不能正常切割BCMA，使得BCMA在细胞膜上堆积，膜BCMA表达升高、游离BCMA减少，最终导致CAR-T细胞异常激活，造成严重而失控的细胞因子风暴，从而导致患者死亡。该现象提示我们，未来有可能发明新的方法，通过调控BCMA的强度来提高CAR-T的治疗效果。

最后，周剑峰教授总结道，CAR-T的成功不言而喻，但还存在一些问题：临床研究队伍的素质、能力、责任心和投入还不够；临床研发思路追新、求广，而深度不够；成本、价格高，商业化的开拓都是全新的；改变未来的创新技术和相应的理论支撑还不足。期待下一个里程碑式研究带来领域不断的扩展和新的空间。