惰性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤的创新疗法“扎堆”，快来看看国际新趋势！｜EHA2021

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2021年6月09日-6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。医学界血液频道整理了惰性和套细胞淋巴瘤-临床（Indolent&mantle cell lymphoma-Clinical）专场的口头报告内容，以飨读者。

复发/难治滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者治疗新策略——CAR-T疗法

大多数复发性/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者在各线治疗后多次复发且临床结局逐渐恶化，强调需要新型治疗。此前，在2021年3月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了CAR-T细胞免疫疗法Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel）用于治疗经过两次或以上全身治疗的R/R FL成年患者。

此次2021 EHA大会上，研究者报告了另一种CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel治疗R/R FL患者的疗效与安全性（摘要号：S210）。ELARA（NCT03568461）研究是一项国际性、单臂、Ⅱ期研究，该研究纳入既往治疗线数≥2或自体造血干细胞移植治疗失败的1-3A级R/R FL。在Tisagenlecleucel输注前可进行桥接治疗。Tisagenlecleucel输注剂量范围为0.6-6×10⁸/kg。

研究结果显示：94例患者可评估疗效，临床完全缓解率（CRR）为66%（95%CI 56%-75%），总缓解率（ORR）为86%（95%CI 78%-92%），高危患者CRR和ORR相当。6个月的缓解持续时间（DOR-CR）率和无进展生存率（PFS）率分别为94%（95%CI 82%-98%）和76%（95%CI 65%-84%）。在97例可评估安全性的患者中，65%患者在输注后8周内出现≥3级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少（28%）和贫血(13%)。有反应者(CR或PR)和无反应者(SD或PD)在输注Tisagenlecleucel后的28天内（AUC 0-28天）中位最大扩增浓度（Cmax）和暴露时间相似，CAR基因水平达到最高的中位时间分别为10天和12.9天；体内持续时间分别为370天和187天。

利妥昔单抗联合PI3K抑制剂或成复发性iNHL治疗新选择

基于利妥昔单抗（R）的治疗是复发性晚期惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者（pts）的标准治疗。Copanlisib（C）是一种PI3K抑制剂，此前已经被FDA批准作为单药治疗既往接受过≥2种全身治疗的复发性FL患者。

本次EHA大会研究者报告了C+R与安慰剂（P）+R治疗复发性iNHL的III期CHRONOS-3研究（NCT02367040）的主要数据（摘要号：S211）。研究者对最后一次基于R的治疗后无进展和无治疗≥12个月（mo）或不愿意/不适合接受化疗的复发iNHL患者按2：1随机接受C+R或P+R，在第1、8和15天（28天为1周期）静脉给予C 60 mg/P；在第1、8、15天静脉给予R 375 mg/m²，和第1周期第22天以及第3、5、7和9周期第1天。

研究结果显示中位随访19.2个月后，达到主要研究终点。与P+R相比，C+R显著降低疾病进展/死亡风险（HR 0.52；95%CI 0.39-0.69；单侧P=0.000002）；中位PFS分别为21.5个月（95%CI 17.8-33.0）和13.8个月（95%CI 10.2-17.5）。在所有组织学亚型中均观察到进展/死亡风险降低。

C+R组的ORR为80.8%（CRR 33.9%），P+R组为47.7%（CRR 14.6%）。在接受C+R治疗的所有iNHL亚型中均观察到较高的ORR和CRR。中位OS尚未成熟。研究者表示在复发性iNHL患者中，C+R的安全性特征可管理，且与C和R单药治疗一致。Copanlisib是首个在复发性iNHL中安全联合利妥昔单抗的PI3K抑制剂，意味着所有亚型复发性iNHL的潜在新治疗选择。

靶向+双免的三联疗法治疗R/R iNHL安全且持续

Obinutuzumab（OBI）是靶向CD20单克隆抗体，分别通过抑制T淋巴细胞耗竭或诱导淋巴瘤细胞毒性发挥作用，而维奈克拉（VEN）是一种抑制BCL-2的小分子。肿瘤靶向治疗与增强抗肿瘤免疫的药物联合使用代表了一种有吸引力的治疗模式。

本次EHA大会研究者报告了阿替利珠单抗（ATE）、OBI和VEN联合治疗R/R FL和边缘区淋巴瘤（MZL）的安全性和疗效（摘要号：S212）。在周期（C）1的第（D）1、8和15天以及C2至C8的D1，每3周一次给予OBI 1g静脉输注（IV）。ATE IV，1.2 g，每3周一次，从C1的D2开始，然后在每个周期的D2给药，共24个周期。从D8 C1开始，VEN以800 mg/日全剂量口服给药，持续24个周期。

研究结果显示：FL队列（n=58）中，治疗结束（EOI）时通过PET扫描测量的ORR为53.6%，包括30.4%的完全代谢缓解（CMR）。37例患者（63%）接受了完整的诱导治疗。MZL队列中，EOI时CT扫描测量的ORR为66.76%，包括16.7%的CR和50.0%的部分缓解（PR）。11例患者（55%）接受了完整的诱导治疗。在本分析时，2个队列的缓解似乎持久，仅21.4%的缓解者报告复发/进展。

研究者表示：ATE、OBI和VEN三联治疗似乎耐受良好，联合治疗未带来非预期毒性。在这种情况下，EOI时的ORR似乎与其他创新方案相当，迄今为止缓解持久。

伴有POD24的iNHL同样可从Axi-Cel中获益

首次含抗CD20的化学免疫治疗（POD24）开始后24个月内的进展是iNHL生存率低的指标。在R/R iNHL患者接受Axi-Cel细胞治疗的ZUMA-5Ⅱ期研究中，中位随访17.5个月后，伴和不伴POD24患者的ORR同样较高。此次大会报告了ZUMA-5中POD24的R/R iNHL患者接受Axi-Cel长期随访的更新结局（摘要号：S213）。

研究结果显示：在中位随访23.3个月时，POD24（n=61）和无POD24（n=37）的疗效可评价患者的ORR均为92%（CR，75%和86%）。在数据截止时，52%的POD24患者和70%的非POD24患者有持续缓解。有和无POD24的患者未达到中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期；18个月估计率分别为60%和78%、55%和84%以及85%和94%。

在疗效可评价的FL患者中，伴和不伴POD24患者的中位CAR-T细胞峰值水平相似（35.8个细胞/μL和34.5个细胞/μL）。在有和无POD24的患者中，关键炎症生物标志物和Axi-Cel产品属性的峰值水平大体相似。

研究者表示：Axi-Cel在POD24 iNHL患者中表现出较高的持久缓解率，POD24 iNHL是高危疾病人群。除PFS外，组间疗效结果以及安全性和药理学特征基本相当。

新方案、新希望，后续仍需不断探索

尽管靶向治疗显著改善了B细胞恶性肿瘤的管理，但复发性疾病患者仍需要新的治疗。PI3Kδ和BTK通路的双重抑制可克服现有或获得性单药治疗耐药。这些通路的双重抑制在细胞系中显示出协同活性，即使在次优浓度下也很明显。Zandelisib是一种强效、选择性和结构分化的口服PI3Kδ抑制剂(i)，泽布替尼是一种口服BTK抑制剂。

研究者报告了zandelisib和泽布替尼联合治疗的疗效和安全性（摘要号：S214）。本研究是一项多队列Ⅰb期研究，入组了患有FL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、MZL、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL）、既往接受过≥1次治疗、骨髓和器官功能充分、ECOG体能状态评分≤2且既往未接受过PI3Ki或BTKi治疗的患者。对于该联合治疗，在28天周期中评价了两个剂量水平：队列A：zandelisib 60 mg，每日一次，持续2个周期，随后在后续28天周期的第1-7天采用间歇给药方案(IS)和泽布替尼160 mg，每日两次(bid)。队列B：在第1周期开始的第1-7天接受zandelisib 60 mg和泽布替尼80 mg bid。

研究结果显示：队列A中7例，队列B中13例：8例FL、5例CLL、2例DLBCL、2例HGBCL、2例MZL和1例MCL。队列A中无剂量限制性毒性（DLT）发生，4例患者在第28天后发生≥3级（Gr）不良事件（AE），4/7例患者在DLT窗口期后出现3/4级AE，促使探索队列B的较低剂量。

在队列B中，2例患者在周期2出现DLT伴3级丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（AST/ALT）异常，1例患者成功恢复两种药物治疗，1例患者在再激发时因3级AST/ALT复发而中止治疗。其他3级AE均为实验室检查结果：1例患者（CLL）发生实验室TLS、中性粒细胞减少症和血小板减少症，2例患者（FL、DLBCL）发生中性粒细胞减少症。在队列B中观察到15%DLT（2/13），认为继续疾病扩展队列是安全的。在以下16例可评价缓解的惰性NHL和MCL患者中，缓解率为100%（2例CR，6例PR）：FL（2例CR，6例PR）、CLL（5例PR）、MCL（1例PR）和MZL（2例PR）。3例侵袭性B细胞淋巴瘤可评价患者均无应答。

小结：

在R/R惰性B细胞恶性肿瘤患者中，从第1周期开始接受泽布替尼60 mg治疗IS与泽布替尼80 mg bid联合治疗的耐受性良好，并获得了较高的ORR。

医学界血液频道会持续关注EHA大会并进行相关优质报道，敬请期待！

本文首发：医学界血液频道

本文作者：EHA2021报道组——uu

责任编辑：Amelia

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