双管齐下！三项临床试验再证双特异性抗体治疗ALL新突破！|EHA 2021

Original 医学界血液频道医学界血液频道 2021-12-24

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看EHA 2021，成年急性淋巴细胞白血病患者的新希望在哪里？

2021年6月9日-6月17日，第26届欧洲血液学协会（EHA）年会受新冠疫情的影响以虚拟会议的模式召开。会上发布了一系列有关双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）抗体药物Blinatumomab治疗成年急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床试验结果。医学界血液频道整理了相关的口头报告内容，大家快来看看吧！

本期提要
1.达沙替尼+Blinatumomab治疗成年Ph+ALL，应重点预防中枢神经系统复发
2.帕纳替尼+Blinatumomab治疗成年Ph+ALL，患者可能无需造血干细胞移植
3.常规化疗+Blinatumomab治疗成年Ph-ALL，有效提高微小残留病变转阴率

达沙替尼+Blinatumomab治疗成年Ph+ALL，应重点预防中枢神经系统复发

摘要号：S112

关于费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）治疗，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后已然发生巨变，原本预后较差的Ph+ALL患者现在的生存已经有了明显改善。之前的GIMEMA LAL2116研究已经阶段性地证明了，这些患者甚至可以在不接受化疗的情况下就获得疾病缓解，而近日在最近的EHA 2021大会上进一步介绍了这一研究的最新结果，发现达沙替尼（Dasatinib）+Blinatumomab治疗成年Ph+ALL长期效果依然显著，但需要注意预防中枢神经系统转移。

图1.1 Sabina Chiaretti介绍了这项研究

这项由意大利罗马大学转化和精准医学部领衔的II期临床试验（NCT02744768）纳入了63名中位年龄为54岁的成年Ph+ALL患者，并接受了达沙替尼+Blinatumomab治疗。达沙替尼是具有抑制费城染色体和SRC突变功能的第二代TKI，而Blinatumomab是靶向CD19和CD3的BiTE抗体药物。

图1.2 研究中采取的治疗方案

之前的研究结果显示，在接受2个周期的Blinatumomab治疗之后，有60%的患者获得了分子水平的疾病缓解。继续接受Blinatumomab治疗能进一步提高分子水平的缓解率，5个周期的Blinatumomab治疗之后，患者的分子水平疾病缓解率为72%。中位随访18个月的结果显示，患者的总生存（OS）率为95%，无病生存（DFS）率为88%。

图1.3 前期结果发表在NEJM

此次的大会上，研究人员介绍了中位随访28.8个月之后的结果，发现在继续随访的12个月里，77%-95%的患者依然保持了较高的分子缓解水平。在整个随访过程中，一共有9次复发事件，其中3次发生在后续的随访中，包括4次血液学复发、4次中枢神经系统复发和1次淋巴结复发，中位复发时间为4.4个月。10名患者不幸死亡，6名患者在第一次血液学完全缓解后死亡，3名患者在第二次血液学完全缓解后死亡。

图1.4 Blinatumomab治疗带来相当高的分子水平疾病缓解

在接受了Blinatumomab治疗的58名患者中，29名患者接受了同种异体移植治疗，其中5名患者不幸死亡，目前尚未有证据证明移植能改善患者的OS（p=0.75）或DFS（p=0.23）。29名患者继续接受了TKI治疗，26人继续使用了达沙替尼，但其中5人后来改用了其他药物治疗。

图1.5 患者的后续治疗措施

图1.6 目前结果显示移植无法改善患者的OS或DFS

大会上报告的最新随访结果显示，总体患者的36个月OS率为80%，36个月DFS率为71%。获得分子水平缓解的患者36个月DFS高达100%，但未获分子水平缓解的患者仅为78%，两者之间差异明显（p=0.018）。IKZF1基因对于患者的DFS也有潜在影响（p=0.052），无IKZF1缺失的患者36个月DFS可达79%，有IKZF1缺失的患者为55%，而IKZF1缺失且携带额外突变的患者则仅为44%。

图1.7 患者的总体OS和DFS结果喜人

图1.8 分子水平缓解和IKZF1基因情况对DFS有明显影响

GIMEMA LAL2116研究的最新结果进一步证实了先前的研究结论，达沙替尼+Blinatumomab能够有效治疗成年Ph+ALL患者，但IKZF1缺失且携带额外突变的患者预后还是较差。研究人员特别指出，在少数复发的患者中，44%的患者都出现了中枢神经系统受累，在后续的研究中应该注重成年Ph+ALL患者中枢神经系统复发的预防。

帕纳替尼+Blinatumomab治疗成年Ph+ALL，患者可能无需造血干细胞移植

摘要号：S113

帕纳替尼（Ponatinib）和Blinatumomab均能让Ph+ALL患者获得分子水平缓解（CMR），而两种药物若能强强联手则有望为患者带来更深、更持久的疾病缓解，减少患者接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）治疗的必要。近日，在EHA 2021大会上就介绍了相关研究的更多结果，发现帕纳替尼+Blinatumomab抗一线治疗成年Ph+ALL患者，真的能让人无需移植！

图2.1 Nicholas Short介绍了这项研究

在这项由美国MD安德森癌症中心主持的II期临床试验（NCT03263572）中，患者接受了多达5个周期Blinatumomab治疗。第1个治疗周期会同时接受30mg帕纳替尼治疗，并在获得CMR后减量至15mg。

在此诱导/巩固治疗期间，患者还会接受12次鞘内注射化疗。在Blinatumomab治疗完成后，患者会至少继续使用5年的帕纳替尼作为维持治疗。帕纳替尼是具有抑制ABL-T315I突变功能的第三代TKI，而Blinatumomab是靶向CD19和CD3的BiTE抗体药物。

图2.2 研究中采用的治疗方案

在大会上研究人员报道了最新的结果，共涉及35名成年Ph+ALL患者，其中20名为新诊断的Ph+ALL患者，10名为复发性/难治性Ph+ALL患者，5名为慢性粒细胞白血病淋巴系原始细胞危象（CML-LBC）患者。患者的总体中位年龄为59岁，66%的患者可检测到BCR-ABL1转录本p190，50%的复发性/难治性Ph+ALL患者已是在接受二线或以上挽救性治疗。

图2.3 大会上报道了35名患者的结果

图2.4 帕纳替尼+Blinatumomab治疗疗效可观

图2.5 帕纳替尼+Blinatumomab治疗让患者获得CMR

结果发现，96%的患者对于治疗有反应，包括完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全血液学缓解（CRi/CRp）。新诊断的14名Ph+ALL患者全部获得了CR/CRi，而复发性/难治性Ph+ALL患者的CR/CRi率也达到了89%，CML-LBC患者的CR/CRi率同样是100%。79%的患者获得了分子水平的疾病缓解，新诊断的Ph+ALL患者中的CMR率为85%，复发性/难治性Ph+ALL患者的CMR率为88%，CML-LBC患者的CMR率为40%。

图2.6 新诊断的Ph+ALL患者的后续治疗预后

图2.7 复发性/难治性Ph+ALL患者的后续治疗预后

图2.8 CML-LBP患者的后续治疗预后

20名新诊断的Ph+ALL患者中，1名在CR期间因为出血事件死亡，19名患者疾病持续缓解，无需接受HSCT治疗。10名复发性/难治性Ph+ALL患者中，1人对治疗没有反应；在9名对治疗有反应的患者中，有4人后来接受了HSCT治疗，其中1人后来复发死亡。在5名CML-LBP患者中，2名患者不幸出现复发，但也有3名患者疾病持续缓解，无需接受HSCT治疗。

图2.9 患者总体的EFS和OS

中位随访12个月的结果显示，患者的总体1年和2年无事件生存（EFS）率分别为76%和70%，1年和2年OS率分别为93%和80%。新诊断的Ph+ALL患者、复发性/难治性Ph+ALL患者和CML-LBC患者的2年EFS率分别为93%、41%和60%，而2年OS率则分别为93%、53%和100%。

图2.10 新诊断的Ph+ALL患者的EFS和OS

图2.11 复发性/难治性Ph+ALL和CML-LBC患者的EFS和OS

患者对于治疗的耐受性总体上较为良好。研究中发生的不良反应大多为1-2级，达到3级的不良反应包括脂肪酶升高、肝酶升高、脑缺血、高血压、胰腺炎等，较为常见的治疗不良反应包括皮疹、便秘、疲劳、发热/发热伴中性粒细胞减少等。

这项研究显示帕纳替尼+Blinatumomab治疗成年Ph+ALL患者具有很好的安全性和有效性，能够为患者带来CMR和持久的疾病缓解。新诊断的Ph+ALL患者接受这一治疗效果更好，绝大多数患者无需HSCT治疗就能长期保持疾病缓解状态。研究人员认为，帕纳替尼+Blinatumomab方案有望让不少初治患者避免HSCT治疗。

常规化疗+Blinatumomab治疗成年Ph-ALL，有效提高微小残留病变转阴率

摘要号：S114

费城染色体阴性的急性淋巴细胞白血病（Ph-ALL）患者的预后逐渐向好，无法检测出微小残留病变（MRD）患者尤其能够获得更长的生存。为了提高患者的MRD缓解和改善其生存预后，最近的GIMEMA LAL2317研究在化疗的基础上增加了Blinatumomab治疗B细胞Ph-ALL。研究人员在EHA 2021大会上介绍了相关结果，指出Blinatumomab能提高MRD转阴的可能性，或能减少患者复发。

图3.1 Renato Bassan介绍了这项研究

这项由意大利梅斯特雷天使医院领衔的II期临床试验（NCT03367299）纳入了149名成年B细胞Ph-ALL患者，146名患者可供评估疗效，其中78名患者（54%）为男性，患者中位年龄为41岁，18%的患者年龄超过55岁。

在常规6个周期的大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷化疗期间，患者在第3轮化疗结束和第6轮化疗结束时分别接受Blinatumomab治疗。研究人员致力于让患者在第一次接受Blinatumomab治疗时就获得MRD转阴。Blinatumomab是靶向CD19和CD3的双特异性T细胞衔接器体药物。

图3.2 研究中使用的治疗方案

研究根据患者的风险分层给予相应治疗。白细胞计数＞100×10⁹/L和/或高度预后不良相关细胞遗传学/基因的患者被认为是极高风险患者，白细胞计数＞30×10⁹/L、具有pro-B表型或晚期CR的患者为高风险患者，没有风险因素的患者为标准风险患者。极高风险患者会早期接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT），其余患者在MRD-85阳性时才接受allo-SCT治疗。

图3.3 研究纳入患者的基本情况

研究中的患者中48%为极高/高风险患者，其中8.5%KMT2A突变阳性，28%表达Ph样特征。131名患者（90.4%）获得了血液学CR，7名患者耐药，7名患者过早死亡，1名患者无法评估。

在94名具有配对MRD信息的可评估患者中，在标准的化疗结束之后有68名患者（72%）为MRD阴性，第1次Blinatumomab治疗之后，MRD阴性患者人数达到了89名，比例增加到了95%（p=0.001）。在26名化疗后依然呈MRD阳性的患者中，有21名患者转化成了MRD阴性，转化比例达到了81%。Ph样患者也在治疗后全部转变为MRD阴性。

图3.4 配对样本表明Blinatumomab促进患者MRD转阴

图3.5 总体情况同样表明Blinatumomab促进患者MRD转阴

摘要报道的中位10个月随访结果显示，患者的12个月总生存（OS）率和无病生存率（DFS）分别为83.8%和71.6%。分析认为，年龄＜56岁和MRD阴性是患者预后良好的预测因素。年龄＞55岁、41-55岁和18-40岁患者的12个月OS率分别为65.4%、88%和91%，化疗结束后的MRD阴性也与OS（94%，p=0.0073）和DFS（88%，p=0.0036）的改善有关。

大会上，研究人员则介绍了中位13个月的随访结果。最新的分析认为，在MRD阴性、阳性和未知的患者中分别有14.2%、0%和18.8%的患者出现了复发，但各组之间并没有明显的差异。不过，在MRD阴性的患者中，Ph样患者的1年复发率达到了40.1%，而非Ph样患者的1年复发率则为3.2%，两组之间差异显著（p=0.0005）。

图3.6 非Ph样ALL患者更有望从Blinatumomab治疗中获益

研究中共有122名患者出现了179次与Blinatumomab相关的不良反应，其中3-4级不良反应主要为神经毒性和癫痫，其他严重的不良反应包括中性粒细胞减少、全血细胞减少和血小板减少。7名患者在研究期间停药，其中3名患者的停药与无法耐受Blinatumomab相关的不良反应有关。

图3.7 Blinatumomab相关的不良反应

这项研究发现，在成年CD19+B细胞Ph-ALL患者的化疗中，增加Blinatumomab能提高患者的MRD阴性率，提示这一治疗能为患者带来更为彻底的疾病缓解，似乎能降低早期复发的风险。研究人员指出，接下来应该进一步深入探索，更早地引入Blinatumomab治疗对于成年ALL患者的价值，尤其是对于非Ph样ALL患者是否更有可能从中获益。