面对新药难治的R/R MM，我们应如何选择治疗方案？｜ASH学习笔记

Original 医学界血液频道医学界血液频道 2021-12-24

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本文导读

随着多发性骨髓瘤（MM）可用药物种类的逐渐增多，MM患者尤其是复发或难治性MM（R/R MM）患者治疗用药的选择顺序及组合方案变得越来越复杂。
R/R MM的治疗选择取决于多种因素：患者和疾病本身的特征；治疗相关的因素，如既往治疗的类型以及患者对既往治疗的反应；此外，药物的可及性和报销政策等均会影响治疗选择。
本文针对既往在应用不同种类新药后出现难治的R/R MM患者，为其后续治疗提出选择策略。

对来那度胺难治的R/R MM患者的治疗选择

笔记1：

那度胺难治性患者通常建议改用基于蛋白酶体抑制剂（PI）的方案，如以卡非佐米联合地塞米松（Kd）和硼替佐米联合地塞米松为骨架的三联药物。
近期研究表明，以泊马度胺联合地塞米松（Pd）为骨架三联药物方案也能作为对来那度胺难治的R/R MM患者的合理治疗选择。

对于在来那度胺维持期间出现生化进展的患者，增加来那度胺剂量或加用地塞米松的疗效尚无明确证据。
在评估基于来那度胺的三联药物治疗早期R/R MM中的III期试验中，来那度胺难治性患者是被排除在外的。因此，来那度胺难治性患者通常会改用基于PI的方案。然而，在评估基于PI的三联药物在R/R MM的几项临床研究中，来那度胺难治性患者的比例非常低。
总体而言，无论既往治疗线数如何，来那度胺难治性R/R MM患者接受Kd、Vd、达雷妥尤单抗联合Vd（DVd）治疗的中位无进展生存期（PFS）分别为8.6个月、4.9至6.6个月、7.8个月。
OPTMISMM研究招募了既往暴露于来那度胺（69.9%为来那度胺难治）的R/R MM患者，结果显示在既往接受1次治疗的对来那度胺难治的患者中，泊马度胺联合Vd（PVd）方案的疗效显著Vd方案（中位PFS，17.8 vs 9.5个月）。III期临床试验（ICARIA研究）结果显示，在既往接受了≥2线治疗的对来那度胺难治的患者中，含泊马度胺的三联药物方案（Isatuximab联合Pd）显著优于二联药物（Pd）。
此外，还有几项II期临床研究提示，在既往接受过多线治疗的对来那度胺难治的患者中，其他基于泊马度胺的组合如Pd与环磷酰胺、卡非佐米、伊沙佐米、达雷妥尤单抗或Elotuzumab具有显著的临床活性。EMN011试验使用卡非佐米联合Pd（KPd）治疗对来那度胺难治的R/R MM，结果显示中位PFS为18个月。
近期的一项II期研究表明，在既往接受1或2线治疗的对来那度胺难治的患者，使用达雷妥尤单抗联合Pd治疗有效。Kd是另一种可以添加第三种药物的骨架，用于提高其抗MM活性。CANDOR研究招募了部分既往来那度胺暴露或难治（分别为42.3%和33.0%）的R/R MM患者，将达雷妥尤单抗添加至Kd中（DKd）显著改善了这些患者的预后。
IKEMA研究显示，将Isatuximab添加至Kd也显著改善了既往来那度胺暴露或难治的R/R MM患者的治疗反应深度和PFS。

对CD38单克隆抗体难治的R/R MM患者的治疗选择

笔记2：

由于研究数量有限，对CD38单克隆抗体难治的R/R MM患者缺乏明确的治疗推荐。
目前建议既往未使用过非CD38单克隆抗体的药物组合方案，如KRd或PVd。
新一代CD38单克隆抗体以及其他靶点的免疫疗法是否能带来新的希望，尚需更多的临床研究去证实。

大多数评估三药方案治疗R/R MM患者疗效的III期临床研究中，并不包括既往暴露于达雷妥尤单抗的患者，但目前对于达雷妥尤单抗难治的R/R MM患者，一般建议含非达雷妥尤单抗的方案如KRd或PVd，因为预计此类方案和达雷妥尤单抗产生交叉耐药性。
由于达雷妥尤单抗治疗导致MM细胞表面CD38减少和NK细胞耗竭，因此可能需要3至6个月的无治疗间隔以使CD38和NK细胞恢复到基线水平。
目前没有足够的证据支持对于达雷妥尤单抗难治的R/R MM患者用CD38单克隆抗体再治疗。在考虑再治疗时，应考虑既往治疗的反应、无治疗间隔、成本和替代治疗方案的可及性。
一项正在进行的随机II期试验正在评估在既往接受过达雷妥尤单抗治疗，且无治疗间隔≥3个月的患者中将达雷妥尤单抗加入Kd的疗效。有小样本研究显示，对于达雷妥尤单抗难治的R/R MM患者继续使用达雷妥尤单抗，对添加或转换组合药物类别，可能是有益的。
对达雷妥尤单抗或Isatuximab耐药的情况下，二代CD38靶向药物可能是有价值的，也可能受益于针对其他MM肿瘤细胞抗原（如BCMA或GPRC5D）的免疫疗法。

对来那度胺和其中一种PI

双重难治的R/R MM治疗策略

笔记3：

以Pd为骨架的三药方案目前被推荐用于治疗对来那度胺以及方案中的任一种PI出现双重难治的R/R MM患者，若方案中第三种药物无法首选单克隆抗体，则选择其他既往未使用过的药物，如环磷酰胺。
使用Kd或以其为骨架的三药方案是来那度胺和硼替佐米双重难治的R/R MM患者的合理选择。

Pd目前已获批用于既往接受过来那度胺和其中一种PI的R/R MM的治疗。而第三种药物的添加，显著提高了其疗效。目前，三种基于单克隆抗体与Pd的组合方案（DPd，Isatuximab-Pd和Elotuzumab）已在类似的患者群体中获批。
另外，当这些单克隆抗体不可用时，可使用环磷酰胺联合Pd（PCd）或泊马度胺联合泼尼松（PCP）。
Kd对暴露于来那度胺和硼替佐米的R/R MM患者也有效，通过加入第三种药物如达雷妥尤单抗，可进一步改善患者的疗效。
此外，KPd的组合对既往接受过多线治疗的来那度胺和硼替佐米双重难治的R/R MM患者也有效。

对免疫调节药物(IMiDs)、PIs和

CD38单克隆抗体三重难治的R/R MM治疗策略

笔记4：

三重难治的R/R MM患者整体预后差、生存期（OS）短，首选临床试验。
临床试验之外的患者根据药物可及性情况可以选择Selinexor与地塞米松的联合方案，另外既往使用过的新药与经典细胞毒药物的组合方案也可以进行尝试。
目前的研究数据表明，双特异性抗体和双特异性T细胞接合器（BiTE）。
以及嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）细胞疗法或可为这类患者带来新希望。

MM患者目前仍不可治愈，患者常经历多次复发，并且随着治疗线的增加，缓解持续时间和无治疗间隔时间缩短。最终，几乎所有患者均会发展为对IMiDs、PIs和CD38单克隆抗体三重难治，预后差，OS＜12个月。其中，对来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米和CD38单克隆抗体五重难治的R/R MM患者预后最差，中位OS仅为5.6个月。由于上述患者预后差，因此应首选这类人群参加临床试验。Iberdomide、CC-92480和Melflufen目前在三重难治的R/R MM患者的临床中取得了可喜的结果。
Belantamab Mafodotin是一种针对BCMA的抗体药物偶联物（ADC），在三重难治的R/R MM患者中获得≥部分缓解（PR）的比例为30%至34%。多项针对BCMA的特异性CAR-T细胞的研究表明，在既往接受过多线治疗的MM患者中取得了令人鼓舞的疗效。Ide-Cel在128例三重暴露的R/R MM患者中，≥完全缓解（CR）的患者占33%，中位PFS为8.8个月。JNJ-4528是一种靶向2个BCMA结构域的CAR-T细胞疗法。
CARTITUDE-1研究（29例患者，86%三重难治性）的初步结果显示总有效率（ORR）为100%，CR率为86%，9个月的PFS率为86%。上述两种CAR-T细胞产品都获得了FDA用于R/R MM的突破性疗法认定。目前有I期研究评估了几种靶向BCMA的双特异性抗体或BiTE的疗效，在较高剂量水平上具有较高的反应率（≥PR率，67%至89%）。
在临床试验之外，这些患者可以接受Selinexor（XPO1抑制剂）与地塞米松联合的方案，最近已被FDA批准用于治疗三重难治的R/R MM患者，ORR为26%和中位PFS为3.7个月。

结语

MM患者在首次复发时，既往接受基于硼替佐米方案的患者可以转为基于来那度胺方案的治疗。而既往接受来那度胺直至疾病进展的患者可以转为基于蛋白酶体抑制剂方案的治疗。另外，越来越多的证据表明，在既往接受那度胺治疗出现早期和晚期复发的情况下，基于泊马度胺的三联疗法也有效（图1）。

图1：首次复发MM患者治疗选择流程图。

既往对免疫调节药物、PI和CD38单克隆抗体治疗均无效的R/R MM患者预后较差。这些三重难治的患者可能受益于近期获批的新药，如XPO1抑制剂或参与新药临床试验。随着具有新作用模式的新型免疫疗法的引入，我们还需要通过考虑既往疗法对患者免疫功能的影响，以便能更好地了解免疫疗法药物在R/R MM中使用的排序。

参考资料：
[1]Niels W C J van de Donk.Sequencing multiple myeloma therapies with and after antibody therapies.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):248-258.[2]Attal M,Richardson PG,Rajkumar SV,et al;ICARIA-MM study group.Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(ICARIA-MM):a randomised,multicentre,open-label,phase 3 study.Lancet.2019;394(10214):2096-2107.[3]Baz RC,Martin TG III,Lin HY,et al.Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide,cyclophosphamide,and dexamethasone in relapsed refractory myeloma.Blood.2016;127(21):2561-2568.