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#CAR-T治疗价值探索系列
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*仅供医学专业人士阅读参考
CAR-T疗法的价值，在其产业化/商业化之路上是如何体现的？CAR-T是“活的”药物，需要个体定制化生产，即一个患者就是一个批次，而且生产步骤繁多，工艺复杂，工艺的稳定性，终产品的一致性。是否是我们需要关注的CAR-T疗效和安全性的价值源头？临床端的全程化管理，是否也是我们需要关注的CAR-T疗法价值获益的关键？
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫治疗，其治疗原理是利用基因工程技术，对人体的免疫细胞（T细胞）进行改造，并将改造后的T细胞（即CAR-T细胞）回输给患者体内，改造后的CAR-T细胞可在体内扩增并杀伤肿瘤。从CAR-T疗法的原理可以看到，CAR-T产品的起始原料是患者自体的T细胞，经过细胞生产基地的加工生产成为CAR-T细胞再回输进患者体内。整个生产过程，与传统药物不同，不是无差异、批量化或者一套标准适用全部的药品生产，而是个体定制化生产，即一个患者一个批次的进行生产。此外，由于是定制化生产，患者需等待产品生产的整个周期，一般生产约需2周左右，而终产品放行质量检测约需6天左右），一个批次在工厂整体需要2-3周的时间才能完成。
工艺决定产品——“打好地基”是CAR-T价值的源头如同任何一栋高楼都不可能在短时间内拔地而起，CAR-T产品也是一样。生产工艺平台就好比CAR-T产品的“地基”——从根本上保障产品的有效性和安全性，以及是否存在可复制性，从而决定了产品是否能够获得成功。CAR-T的基本生产步骤包括：采集白细胞（在医疗机构，通过白细胞分离术采集患者的单个核细胞），然后运输到生产企业的细胞生产基地，经过T细胞分选纯化（但这个步骤并不是所有CAR-T细胞产品都包含，瑞基奥仑赛（药明巨诺公司一款针对CD19靶点的自体CAR-T产品）通过纯化去除杂质细胞，包括T细胞以外的其他单个核细胞，从而最大程度缩小由起始原料异质性而带来的终产品间的差异性，使工艺表现和产品质量在一个可控的范围内），T细胞激活、CAR基因转导、CAR-T细胞体外扩增到一定细胞量，进行清洗、制剂、冻存，经检测放行后的产品再以冷链运输回医疗机构，由医护人员将CAR-T细胞回输回患者体内。
瑞基奥仑赛：药明巨诺公司一款针对CD19靶点的自体CAR-T产品。图片来源：药明巨诺公司官网https://www.jwtherapeutics.com/
CAR-T生产步骤繁多，工艺十分复杂，多个节点需要控制，环环相扣，比任何传统药物的生产过程都要复杂得多。同时，由于接受CAR-T治疗的患者多数处于疾病难治/进展的阶段，必须在有限时间内尽快为患者生产出安全有效的CAR-T产品。时间紧任务重，要求生产企业有完善的基于人（技术人员）、机（设备）、料（物料辅料）、法（标准流程）、环（生产环境）——一整套符合GMP标准的生产工艺设计和质量控制策略，确保生产的可控性、规模化以及质量的一致性，“打好地基”，是CAR-T价值的源头。质量源于设计——“打好地基”使得CAR-T的“工程监理”（质量检测）成为“最轻松的监理”自体CAR-T细胞的生产都是独立批次，且无法进行终端除菌，整个生产过程中的质量控制尤为重要，带来的分析质控的成本异常高昂。如果把生产工艺平台比作CAR-T细胞产品的“地基”，质量标准就好比“工程监理”，作为药品生产和质量管理的基本准则，所有影响成品质量的关键工序都必须得到有效的“监管”。药明巨诺已建立了非常完善且高于行业标准的质控体系。从原辅料，到中间品质量控制，到终产品放行检测，一共需经历100余道质控检测程序。基于对各个工艺环节的控制，确保每个环节出来的中间产品都是符合标准的，最后的产品放行质量检测成为“最轻松的监理”，CAR-T细胞产品也得以完美交付。CAR-T产品最终“交付”时必须经过严格的检测流程：产品外观、PH值、渗透压、转染率（即产品中的CAR阳性T细胞数）、细胞活率、CAR-T细胞体外效价以及和安全性相关的指标，例如细胞基因组载体拷贝数、残留的工艺相关杂质、微生物检测（细菌、支原体等）。基于“质量源于设计”的理念，药明巨诺瑞基奥仑赛产品生产成功率（符合放行标准）达99%（自RELIANCE研究II期阶段至2021年5月23日共92个批次统计）。全程管理保障获益——“交付使用”是CAR-T疗法获益的关键有了优质合格的CAR-T产品，还需要辅以临床医疗机构的规范化全程管理，包括患者的筛选评估、单采、运输、CAR-T回输前患者的预处理（可能的桥接治疗和清淋治疗）、回输及回输后的监测（观察并评估潜在的不良反应，并及时处理），以及之后的长期随访。与常规药物的临床处方和管理不同，CAR-T疗法要发挥最大化的临床获益，离不开临床医护人员，甚至包括MDT（多学科）团队的全程化管理来优化，因此也更需要企业和医疗机构与临床医护建立更紧密的合作，企业有义务基于自身CAR-T产品在临床验证中体现出来的特点和自身CAR-T在单采、运输、回输和随访等节点上的具体化的特殊要求，通过在医疗机构开展更充分的沟通和培训，共建CAR-T中心，为患者提供标准化规范化的CAR-T疗法。药明巨诺已经为此做了充分的准备，目前已完成30+家医疗机构的培训和相应的认证。总之，自体CAR-T产品由于是“活的”药物，且每一批次都需要“私人定制”，因此，与传统生物制品相比，其在生产工艺、质量管理与控制、放行检测等方面均需要开发独有的产业化体系，而且每个步骤的建立和变更，均需进行充分的验证和分析来保证产品的稳定性和高效性，更困难的是，CAR-T产业化体系的建立，并没有太多既往经验可以参照，因此需要巨大的人力、物力投入及长期的探索过程，目前世界上只有几家领先企业掌握核心技术。另一方面，基于“质量源于设计”的理念，一款CAR-T产品质量的决定因素，其实在其设计之初就已决定，生产工艺流程则是确保稳定输出高质量产品的关键，有了优秀的产品设计和稳健的工艺流程，严苛的质控体系就能成为非常必要且“轻松的监理”了。专家视角：CAR-T是创新的独特治疗手段，需要企业、医疗机构、医护人员，以及多学科MDT团队全程参与患者管理来优化其临床治疗价值。企业需要生产高质量的CAR-T产品，同时在运输过程中（单采血运输到工厂，以及CAR-T细胞运输到医院）需要严格安全可靠的冷链运输。医院端需在淋巴瘤的综合治疗中找到适当的CAR-T切入时机，在整个治疗前、治疗中、治疗后，通过精湛的医术，负责的态度，及时有效地处理各种可能出现的状况，来为患者的治疗最终获益保驾护航。这些是我们作为医生，在给患者推荐CAR-T疗法时必须充分考虑的。专家简介
黄慧强 教授
主任医师、教授、博士生导师中山大学肿瘤防治中心大内科副主任CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席CSCO甲状腺癌专委会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委