橘生淮南，植于淮北仍为橘？ ——揭秘CAR-T细胞疗法技术转移过程中的难点与挑战

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● 导语

中国CAR-T疗法研究如火如荼，且已有一款CAR-T产品上市，第二款CAR-T产品预计也将于近期获批。CAR-T产品从早期的技术开发/转移到BLA（生物制品上市申请）要经历异常复杂的过程。本期《CAR-T治疗价值探索》，我们来了解一下CAR-T技术转移的难点与挑战，深度揭秘CAR-T治疗的内在价值。

CAR-T 细胞药物产品技术转移阶段困难重重

自体CAR-T产品作为一种定制化的细胞免疫疗法，起始物料之一为每位(批次)患者的自体细胞，对工艺稳健性具有很大的挑战。相比已经成熟的传统生物制品(如单抗)，技术转移挑战更大、难度更高。对此，我们特别邀请了药明巨诺工艺开发部门负责人程尹博士，揭秘这一疗法在国内进行技术转移的艰难险阻。

程尹博士采访视频

难点1：转移前准备繁琐，需要转移方和接收方共同努力

>>>> 转移方和接收方达成共识是CAR-T进行有效技术转移的前提

“

CAR-T作为一种特殊的技术，其技术转移是一个非常繁琐、工作量非常大、耗时巨大的过程。因此，技术转移的转移方和接收方在转移前必须达成共识，以便清楚后续工作中的职责。

”

>>>> 达成共识的基础上，技术转移前期仍需要考量多种因素

1.需要确保转移方的技术足够成熟、稳定：如果技术本身不太稳定，本身的成功存在偶然性，转移过程会增加偶然性和变异程度。

2.需要有非常详细的工艺文件基础（如设备型号、设备参数、人员操作、过程控制等），文件越详细则技术能够重复的概率越高。

3.需要有足够的历史数据和相应的检测方法用于衡量工艺转移的成功与否： 需确保技术在转移前已经积累了较多的生产经验和历史数据，以便制定历史范围，从而衡量转移后的产品质量是否落在历史、预期范围内。同时需要有合适，且足够敏感的检测方法，确保能够量化的评估各个属性。

难点2：生产过程困难

>>>> 人、机、料、法、环 环环相扣，是决定CAR-T技术转移过程成败的关键因素

1.跨专业人才：技术转移的团队需要有足够的经验去进行技术转移活动。但细胞疗法在国内兴起初期，具备细胞疗法行业经验的人员较少。所以进行技术转移的团队成员多来自不同的背景，是跨学科、多职能的团队，这些成员不仅要在自己本身的领域是专家，也要对细胞疗法有一定的了解和准备。

2.设备和物料：关键设备和原料都要保证100%和转移方一致，这对供应链是一个很大的挑战。CAR-T工艺的关键设备和技术多来于国外，也会使用到一些含人源或动物源的成分，因此进口过程中需要与海关和检验检疫方面的专家合作，确保安全合规地把物料进口到国内。

3.方法：转移工艺的同时还需要知道背后的原理。需要知道工艺是如何开发的，在开发过程中经历了哪些事情，经历了哪些优化。这样一旦出现问题，才知道怎样进行解决，才能更有效、更可靠地转移工艺。

4.环境：CAR-T产品无法进行终端除菌，需要全程无菌生产；同时由于是多批次同时生产的生产模式，需要防止污染和交叉污染，因此对厂房洁净级别以及设计和管理均有很高要求。

5.生产：细胞疗法其实是一个端到端的控制，流程即从医院端的单采到工厂生产再到医院端的产品回输。在确保生产合规的同时也要关注医院端的操作管理以及医院与工厂间的冷链运输。起始物料及终端产物都是“活”的产物，对保存条件有很高的要求，且具有非常短的时效性。怎样在国内复制两端的冷链运输、医院端的操作，及全流程的管理，也是保证技术转移成功、产品能够成功复制的关键因素。

6.生命周期管理：技术转移不仅仅停滞在转移完成那一刻，而是会延伸到整个产品生命周期的管理。技术转移完成后需要在后续生产的过程中紧密地监控整个生产工艺的运行，确保在后续的运行中没有偏离最初设计的工艺、没有偏离来自于转出端的工艺。

难点3：转移后的评估困难

>>>> 预先设定的可量化的衡量指标 + 基于风险的全面评估 + 足够的检测能力是评估CAR-T技术转移成功与否的要素

评估需要预先设定可量化的衡量指标：转移前后产品在药学方面进行可比性研究，确保转出方和转入方在转移前后、场地变更前后，产品是可比的，在对工艺的理解和先前的生产经验基础上，有基于统计学的计算方式来指导的标准量化指标。在可比性研究的设计上，ICH和各国法规和技术指南都给出了指导。

评估需要基于对风险的考量：细胞疗法的工艺相对来说比较复杂，在转移过程中没有办法兼顾方方面面，因此要对风险进行考量，需要明确转移前后的差别，并且根据对工艺的了解，有针对性地识别转移前后可能会出现差异的指标，明确纳入可比性判断标准的的参数、因素。

评估需要全方面：将产品质量标准作为整个工艺的最后的一个环节，是不够全面的，往往不足以评价技术转移所引起的影响，因此也要结合质量标准以外的，更为全面的产品表征属性和工艺性能表现来进行评价。这也就要求转出方在之前的生产经验上面对数据的收集是系统性且非常全面的。否则转移方不可能根据不存在的历史数据去制订可比性标准。

评估需要足够的检测能力来量化：需要有合适的检测方法，比如有些杂质的水平是非常低的，如果检测方法的敏感度不够的话，其实不足以检测出来转移前后的差异。同时因为CAR-T是一个“活”的产品，要有多维度的分析方法去衡量产品和工艺的表现是否与预期相一致。

写在最后

CAR-T作为一种起源于国外的高科技细胞疗法，在国内进行技术转移充满挑战。无论是转移前的各种准备还是生产过程中的分层把控，亦或者转移后的评估考量，均需要克服重重困难。橘生于淮南，植于淮北会如何？技术转移是其中最为关键的一环。

作为最早在国内开展CAR-T细胞治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）注册临床研究的公司之一，药明巨诺与巨诺医疗（一家百时美施贵宝的公司）达成共识，建立深度合作，通过对生产过程的层层把控，成功实现CAR-T技术转移。

目前，药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液的上市申请已进入“待审批”状态，有望成为中国首款按1类生物制品获批的CAR-T产品。瑞基奥仑赛凭借其卓越的疗效和安全性、稳健的生产工艺，有望成为同类翘楚产品。

专家简介

程尹 博士

药明巨诺工艺开发部门负责人

2016年7月加入药明巨诺，现担任技术转移及工艺开发部门负责人，负责CAR-T细胞治疗产品制备工艺技术引进、自主研发和优化，以及CAR-T规模化的商业生产和成本控制管理等工作。

本文首发：医学界血液频道

责任编辑：Amelia

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