PI3K抑制剂Duvelisib，在淋巴瘤领域能否找到自己坚实的角落！
Duvelisib在淋巴瘤治疗领域中是否能找到自己坚实的角落
Duvelisib让VerastemOncology过了一个忧喜参半的一周。先是3月7日的第23届国际血液系统恶性肿瘤大会上公布了最新积极性试验数据，包括单药用于难治复发CLL患者在关键III期试验中使用Ofatumumab治疗进展后的拓展试验，和2年单药长期安全有效性结果。而后前天公布上市后一个季度惨淡的销售额让VerastemOncology当日股价下跌11%。
Duvelisib是口服、选择性的PI3Kδ/γ双重抑制剂，第三个上市的PI3K抑制剂。去年9月份刚被FDA批准用于用于治疗已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性慢性淋巴性白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成年患者，并被纳入NCCN指南，和复发/难治滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)三线治疗的加速批准。
CLL/ SLL的批准是基于名DUO，与 Ofatumumab头对头的III期的临床试验，在已经接受过至少2次治疗的196名患者中，duvelisib组对比 Ofatumumab，的无进展生存期分别为16.4和9.1个月，总缓解率（ORR）分别为78%和39%。此次公布的是90名在DUO试验中Ofatumumab进展后患者继续服用Duvelisib单药，ORR和PFS都得到显著提高，其中20名携带p17缺失的患者，ORR达到80%。
| DUO试验Duelisib组 | DUO试验Ofatumumab组 | DUO试验Ofatumumab组进展患者（N=90） | Duvelisib治疗DUO试验Ofatumumab组进展患者（N=90） | |
| ORR% | 78 | 39 | 29 | 77 |
| PFS mos | 16.4 | 9.1 | 9.4 | 15.2 |
另一个试验是46名中位接受过2次治疗的患者使用Duvelisib单药超过2年，ORR达到89%，中位PFS达到40个月，在10名携带17p缺失或TP53突变患者中，ORR也达到100%，且中位PFS为40个月，超过三年长期治疗常见的不良反应并没有因为时间增加而增多，包括感染，腹泻，肺炎和结肠炎。
在过去的10年内CLL的药物治疗研发有了很多新进展，特别是抗CD-20抗体和BTK抑制剂的应用。
| 类别 | 药物 | 用法 | 疗效 |
| 化疗 | Chlorambucil | 单药初治CLL | 6 mos PFS, <1% CR |
| Bendamustine | 单药初治CLL | 18 mos PFS, 8% CR | |
| 抗CD-20抗体 | Rituximab | 单药初治CLL | 18.6 mosPFS, 8% CR |
| Rituximab/Bendamustine 联用初治CLL | 33.9 mos PFS, 23.1% CR | ||
| Rituximab/Chlorambucil联用初治CLL | 23.5 mos PFS, 10.3% CR | ||
| Fludarabine/Cyclophosphamide/Rituximab 联用初治CLL | 46.9 mos PFS, 69.8% CR | ||
| Obinutuzumab | Obinutuzumab/Chlorambucil联用初治CLL | 26.7 mos PFS, 20.7% CR | |
| Ofatumumab | Ofatumumab/Chlorambucil 联用初治CLL | 22.4 mos PFS | |
| Anti-CD52 | Alemtuzumab | 单药难治复发CLL | 15.4 mos PFS, 2.4% CR |
| BTK 抑制剂 | Ibrutinib | 单药初治CLL | 60+ mos PFS, 14% CR |
| 单药难治复发CLL | 52 mos PFS | ||
| BCL2抑制剂 | Venetoclax | 17p缺失CLL二线治疗 | 80.2% ORR, 5.7% CR |
| PI3K抑制剂 | Idelalisib | Idelalisib+ Rituximab用于难治复发CLL | 10.7 mos PFS (vs. 5.5 mos on Rituxumab alone) |
| Duvelisib | 单药CLL三线 | 16.4 PFS(vs. 9.1 mos on Ofatumumab) |
其中艾伯维的BTK抑制剂Ibrutinib在CLL治疗领域是一个重磅级药物，不论是复发CLL、高危CLL，还是65岁以上患者，均显示出良好疗效，从而一举跻身NCCN一线治疗重点方案，给CLL治疗带来巨大的转变。
这里还牵出一段Duvelisib开发的小曲折，艾伯维曾在2014年与InfinityPharma 签订Duvelisib共同开发协议,需支付约8亿美元的开发费用，但在2015年以210亿美元收购Pharmacyclics中获得Imbruvica(Ibrutinib) ，然后在2016年果断放弃Duvelisib而将重心放在Imbruvica。Verastem而后同年仅以约3千万美元从InfinityPharma 买入开发到II期的Duvelisib。
PI3K抑制剂在CLL治疗领域相对于BTK抑制剂的表现就逊色很多了，Gilead的Idelalisib是第一个批准的PI3K抑制剂，选择性PI3Kδ抑制剂，而后Gilead想将其推向CLL一线治疗，但在2016年3月，在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和调查，目前已经停止后续开发计划。
Duvelisib公布的数据对PI3K抑制剂在CLL治疗领域来说算是增加了一点点好消息，在向巩固单药口服用于CLL二三线治疗的地位又迈了大步，尽管Duvelisib相比Idelalisib来说在安全性，药效和患者依从性方面已经有所提高，但是销售额仍是不济。
Idelalisib和Duvelisib销售（单位：百万美元）
Idelalisib在2014年7月上市，明显带有首个PI3K抑制剂上市优势，Duvelisib在2018年9月在美国上市，同样是约为上市之初约为一个季度的销售额相差了100倍，Duvelisib也许目前因为仅在美国上市，和适应症竞争格局快速变化，选择众多而起步艰难。Verastem需要为Duvelisib寻找新的机会。
Duvelisib临床开发计划
单药用于难治复发iNHL：iNHL占约40%的NHL病例，中位生存期可达10-20年，但一线治疗后复发率也是高达70%以上，在201年公布的名为DYNAMO试验的结果，Duvelisib单药用于复发与利妥昔和或放化疗后的iNHL患者，结果显示对于单药治疗经治患者显示安全有效性，对于老年患者人群单药服用或者需要联合其他治疗来说有优势。
DYNAMO试验结果
单药用于难治复发外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：PTCL总体来说比较罕见，在所有成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)中占比不足15%，亚洲国家相对于西方国家发病率更高，特别在东亚国家，包括中日韩和泰国，可能与Epstein-Barr病毒和类嗜T淋巴细胞病毒1型有关。
亚洲各国T和NK细胞淋巴瘤发病率
PTCL目前一线治疗还是以组合化疗为主，批准靶向药物有限，对于难治复发性无有效疗法，推荐进入临床试验。Duvelisib被选入美国白血病和淋巴瘤协会TherapyAccelerationProgram用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤，同时也在进行名为PRIMO的单臂单药II期临床试验，会加快这一适应症的批准。
尽管目前公布的患者例数有限，但50%的ORR数据还是非常的可观。
Duvelisib用于PTCL临床早期结果与已批准药物结果对比
在2018年就Duvelisib的亚洲开发权益达成了两个重要的协议，先是在6月与YakultHonsha达成在日本发开的商业化的许可协议，总交易价值高达1亿美元。然后在9月下旬，与石药签订了在中国，香港，澳门和台湾开发和商业化的许可协议，总交易额高达1.75亿美元，包括一次性预付款1500万美元。
Duvelisib全球合作商业化版图
目前石药在中国还没开始Duvelisib的临床试验，和记黄埔的HMPL-689和上海璎黎药业的YY-20394，两个PI3K-δ高选择抑制剂已经在中国开始复发B细胞淋巴瘤的I期临床试验。
参考：
NMPA/CDE；
药融数据，Pharnex Datamonitor;
FDA/EMA；
相关公司公开披露；
等等。