人体对微生物的管控
作者 | 陈欢 浙江省微生物研究所
编辑 | 小静静
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微生物包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体，它们个体微小，与人类关系密切。涵盖了有益跟有害的众多种类，广泛涉及食品、医药、工农业、环保等诸多领域。在食品和医药行业，出于对产品的安全考虑，微生物都是被控制的。
人们会设定环境的相对湿度、温度等条件，使得微生物生长的不舒服；控制环境中的尘埃粒子数，让微生物无可依附；再厉害点，就是定期的消杀（针对不同的菌种使用不同的消杀剂等），时不时的让微生物阵亡一大批。去年的这个时候，我们公众号发表了一篇《2016年前三季度菌种鉴定分析报告》，讲述了食品、药品等洁净区中常见的微生物，及其它们按季节的周期性变化。18年初我们还将继续推送关于2017年的菌种鉴定分析报告，不过在这之前，我们和大家讲讲另一个环境，即人体内环境的微生物分布情况，以及我们的人体是怎么管控微生物的。
我将从两个维度来和大家聊聊人体消化道内的微生物。其变化规律也分为两个维度（位置维度和时间维度），这与洁净区生产环境中的微生物变化类似。
1第一个维度是解析微生物在消化系统的不同位置分布
人体的消化道是一个通过食物与外部环境频繁接触的器官，从口腔到直肠都有大量的微生物存在。细菌在人的消化道中的数量成递增趋势。从口腔接近中性的环境到胃里的酸性环境（pH2.5-3.5）对多数微生物都有破坏作用，此时每克消化道内容物中微生物的数量约为10000cfu，而且主要以革兰阳性的链球菌、乳杆菌和酵母菌为主。
进入十二指肠后，由于消化液的增加（如胆汁、胰液）以及停留时间短，十二指肠的环境非常不利于各种微生物的生存，此时微生物的组成不稳定，仅以极低的数量存在。
进入空肠和回肠后，微生物的数量开始增加，而且种类也在不断增加。在小肠末端，除了乳酸菌，尤其是双歧杆菌的显著增长外，其他一些革兰氏阳性兼性厌氧菌如大肠菌科的细菌以及专性厌氧菌群，如拟杆菌和梭杆菌也开始出现，甚至在回盲部之前严格厌氧微生物已开始出现，此后（即在盲肠之后）严格厌氧的微生物在数量上超出兼性厌氧的微生物100-1000倍，此时细菌的数量可达到10^12cfu/g，在结肠中细菌数量连续增加，最终达到1011-1013cfu/g。
细菌在消化道中的分布特点，不仅和消化道的生长环境相关，而且还与食物的消化顺序相关。如我们人体不具备消化高分子多糖（如纤维素，木聚糖，菊粉和果胶）的能力，直到它们来到肠道末端，被在此处等候的拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）发酵后，才能消化和吸收，它们把多糖消化成单糖后进入糖酵解产生ATP。肠道菌群还可以产生短链脂肪酸（SCFAs），结肠上皮细胞的10%的能量来源和超过70％的细胞呼吸能量都来自SCFAs。
2第二个维度是解析在人体不同的生长阶段
微生物在消化系统的分布情况，新生的婴儿的肠道菌群主要继承于母亲肠道菌群。0,4,12个月三个不同阶段，会出现不同的标志菌群：
新生儿肠道的主要标志菌为Enterococcus, Escherichia/Shigella, Streptococcus, 和Rothia；
在4个月的婴儿肠道中，Bifidobacterium,Lactobacillus, Collinsella, Granulicatella, 和Veillonella为特征菌；
12个月龄的婴儿肠道，除了之前发现的，还新增Anaerostipes,Anaerotruncus, 和Clostridiales等菌；
当幼儿在1岁的时候，菌群结构已经趋向于成人；
到2.5-3岁时，完全类似于成人（但尚不稳定，一般人认在12岁之后基本完全趋于平稳）；
当进入老年时，拟杆菌门上升，厚壁菌门下降（Firmicutes/Bacteroidetes在儿童和老年是小于1，在成年中的大于1）。老年人的厚壁菌门中的抗炎症菌显著下降，同时兼性厌氧菌也有显著增加，如链球菌、葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌。
肠道菌群随着年龄的变化而变化，主要是和饮食结构和生长环境的变化相关。如在婴幼儿期，人乳寡糖（HMO）对于新生婴儿的肠道微生物群以及代谢和免疫系统的发育特别重要，对生命后期的健康有着十分重要的作用，婴儿的肠道中含有Bifidobacterium longum subsp. Infantis，它属于双歧杆菌属中唯一拥有降解全部HMOs能力的种，双歧杆菌属中其它在成人肠道里占优势的种如B. longumsubsp. longum, B. adolescentis和B. lactis缺乏可以代谢HMOs的酶系统，也就是说成年人喝母乳基本无保健作用。
在4-12个月龄的婴儿，主要是b-glucoside-specific转运体相关的基因显著富集。在12个月的婴儿，微生物的基因富集在参与复杂的糖类和淀粉降解，以及参与碳水化合物代谢模块，这与这个年龄的婴儿固态或半固态的食物摄取增加相关。
讲完了微生物的变化，我们再简要的说一下，人体是如何控制好这些微生物的。也就是说为什么人体内有那么多微生物，但我们没有发生感染呢？
主要有两个手段：第一是隔离消杀。在一个健康的肠道中，大部分微生物主要分布于官腔中，远离上皮细胞表面。为了尽可能降低肠道和肠道微生物的接触，人体会激活免疫器官处于一个低度炎症状态，通过先天免疫和适应性免疫系统将微生物限制在一个可控范围，包括分泌粘蛋白，阻止致病菌进入肠粘膜。这有点类似于生产过程中采用隔离器的方式。
第二是利用微生物之间的相互作用。肠道菌群可以通过竞争排斥的作用，避免对宿主有害的微生物定植，如部分酵母菌、艰难梭菌。有益的肠道微生物附着于肠粘膜的竞争作用会限制艰难梭菌的生长，土著肠道菌群也产生细菌素，其中的蛋白质毒素，抑制细菌生长的相似，杀死有害微生物，其水平可以由宿主产生的酶调节物质。
常见的这些细菌清道夫包括F. prausnitzii，Escherichia coli Nissle 1917。其中，Escherichia coli Nissle 1917进化出一套在营养极端缺乏的条件下获取能量，因为它获取能力比致病菌高，且本身无致病能力，在逼死（或饿死）同类（致病菌）的情况下，让宿主（人类）受益。
再回到我们需要管控微生物的洁净区生产环境，细菌间的竞争抑制作用其实也在帮助我们，如通常环境中当革兰氏阳性菌占比高时，这个环境相对安全；而一直让我们头疼不已的水系统中的生物被膜，其实它首先也起到了净化水质，降低游离细菌的作用（只是在生长到一定阶段会集中爆发而形成污染），那人类是否可以根据这一特性，利用好微生物的这个能力，同时控制好它的生长，也是值得考虑的。
一些不成熟的想法，供大家交流。
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