从最近的儿童肝炎谈急性肝衰竭

近期暴发的儿童不明原因肝炎，引起了医学界和大众的关注。据WHO 4/26/2022 的通报，12 个国家已记录了169例儿童不明原因肝炎（世卫发布最新声明《多国儿童不明原因的急性重症肝炎》），不少病例迅速进展为急性肝衰竭 （Acute Liver Failure），其中至少17人接受肝移植，并已经有一例死亡病例。

今天我们就来谈谈什么是急性肝衰竭?

急性肝衰竭这个词经常会被用来指代严重的肝功能异常/失代偿，当然，这就衍生出一些问题：

• 多严重时肝损伤会被判定为急性肝衰？

• 为什么区分急性肝衰和一般意义上的肝损伤很重要？

• 二者处理上有何不同？

带着这些思考，笔者做进一步的解读。

一，急性肝衰是一种少见并且凶险的肝脏失代偿综合征。

说它少见，

一是在美国1年也才大约3000 例，

二是不管是什么病因也只有非常小的比例能发展到急性肝衰。

说它凶险，那是因为预后不好。在肝移植引入之前年代，病死率超过80%，后来重症监护以及其他支持疗法不断发展，未接受肝移植的患者病死率降至大约60%，还是相当高。 

急性肝衰竭的概念在1970年代就有了，然后在近几十年的过程中不断完善并进行了重新定义，把以前有很多不同的叫法都进行了统一，比如: 爆发性肝炎、爆发性肝失代偿等，现在统一在急性肝衰 （Acute Liver Failure）的名录下面。

成人的诊断标准非常简单：

（1）没有既往慢性肝脏疾病 （特指没有严重肝纤维化或肝硬化，病情发展不超过24-28 周） ，

（2）凝血功能障碍 INR>1.5， 

（3）肝性脑病（肝功能衰竭引起的神智改变甚至昏迷）。

但在年龄非常小的儿童和新生儿中，比如最近发生的儿童肝炎病例中，并不容易判断神智改变，所以会更依赖凝血功能障碍，并将INR标准提高到 2-4 （取决于不同的指南）作为诊断标准。出现凝血功能障碍意味着肝脏合成功能严重受损，病人出现严重的神智异常，提示出现脑水肿，这些都是预后不良的标志。

需要注意的是，诊断标准里面并没有提到肝脏转氨酶和胆红素（AST/AL/Total bilirubin）的数值，因为这些生化指标对预后的判断并不是那么可靠，所以仅供参考，但不作为诊断标准。

二，那如果发现了急性肝衰竭怎么办？

因为发病急骤，预后凶险，一般是尽早转院到移植中心。移植中心在接诊后，需要做紧急肝移植评估，如果符合移植标准，在北美，病人会被列为Status 1A，也就是拥有最高优先级的移植候选人，在等候肝移植的队列里排最靠前的位置。

别的病人可以等一等，而急性肝衰的病人等不了，很多病人的死亡是在入院的几天内发生的。急性肝衰竭也是极少数情况下我们肝脏科医生需要半夜被叫起来，并且要马上跑到医院看病人。

这就是为什么4月中旬儿童肝炎首次被英国宣布，一两周内就有17名儿童接受了肝移植。

那这么紧急的情况，是否会被漏诊或过度诊断呢？

当然是有啦，因为很多非肝脏专科的医生对急性肝衰竭的诊断标准理解得不够准确，有时候没监控INR，或者当INR增高和肝性脑病同时出现时，没有意识到这是个急性肝衰，预后很差，继续保守治疗，耽误了转运到移植中心的时机。

同时，笔者也经常遇到滥用急性肝衰竭诊断的情况。比如有医生看到非常高的转氨酶/胆红素就会错误地下一个“急性肝衰”的诊断，或是把有既往肝硬化病史/长期饮酒史忽略掉，或者败血症/心衰病人伴有低血压出现的shock liver+神智改变，也会被误判为急性肝衰。这些病人跟急性肝衰的预后是很不一样的，处理方法也不一样。所以，正确的临床判断是很重要的。

三，那急性肝衰竭病因有哪些？

比较常见的原因是病毒和药物，少见但比较重要的病因包括自身免疫，Wilson disease，和血管性疾病等。

1，先说病毒， 甲肝常见于发展中国家, 但美国沿海地区也会有区域性爆发，大约<1% 的病例可以导致急性肝衰。

戊肝病毒导致的急性肝衰常见于发展中国家的孕妇。 

乙肝相关的急性肝衰可见于乙肝急性期的激烈免疫反应，或慢性乙肝患者接受化疗和免疫抑制剂治疗时乙肝病毒再激活。乙肝相关的急性肝衰的抗病毒治疗，虽然目前还有争议，美国肝脏协会（AASLD）的指南还是支持启用或延续抗病毒药物恩替卡韦或替诺福韦，但不建议用干扰素，担心其会进一步恶化肝脏的炎症反应。

丁肝病毒常与乙肝共同感染也可以导致急性肝衰。

丙肝一般为比较温和的慢性感染，不太可能导致急性肝衰。

其他少见的病毒包括HSV， VZV， EBV， CMV和parvovirus B19都有急性肝衰相关病例的报道。

过去的文献，极少提及腺病毒和急性肝衰的关系，近期暴发的儿童不明原因肝炎，有一些证据指向腺病毒。AASLD已经建议对新发现的儿童不明原因肝炎的病人做腺病毒的相关检测，希望未来能有更多的研究揭开这次儿童不明原因肝炎爆发的原因。

2，谈急性肝衰病因，药物是避不开的。

在美国差不多有接近一半的急性肝衰竭是跟泰诺（Acetaminophen）相关，治疗上选择它的解毒剂N-acetylcysteine。其他常见药物包括抗结核/抗生素/抗病毒药物，致幻剂 （比如methylenedioxy-N-methylamphetamine），抗癫痫药，抗肿瘤药物等，蘑菇中毒也是要考虑的病因之一，在东亚国家则要加上中草药。

3，自身免疫肝炎可伴有自身免疫抗体和 IgG 增高, 但这些都不具有特异性，也可以出现在其他病因导致的急性肝衰，所以往往需要肝脏穿刺来明确诊断，治疗上可以考虑早期应用糖皮质激素，并且在治疗反应不佳时及时停药（因为糖皮质激素会增加感染和其他并发症）并紧急肝移植。

4，急性Wilson Disease导致的急性肝衰的经典表现是年轻病人（<20岁）的病人出现肝性脑病伴发Coombs阴性的溶血，并有极高的胆红素/碱性磷酸酶比例，低铜蓝蛋白血症，血液和尿液的铜离子增高，眼科检查可能会有Kayser-Fleischer环（铜沉积在角膜形成的棕绿色的环）。虽说对Wilson Disease的长期治疗确实有药物包括penicillamine等，但并不建议在发现急性肝衰时才开始用药，因为效果不明显并有过敏风险。

5，急性Budd-Chiari syndrome可表现为腹痛，腹水和肝大，多普勒超声和CT和发现肝静脉流出道血栓。是否尝试溶栓/取栓还是直接考虑肝移植需要多学科会议讨论。

6，孕妇则有两种相关的肝脏疾病可导致急性肝衰，一个是HELLP综合征（hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets），另一个是AFLP （acute fatty liver of pregnancy），这都属于产科急症，解决办法就是尽可能早的分娩，而且分娩后预后都还可以，很少需要肝移植。

四，那有些什么治疗方法呢？

急性肝衰除了上面有提到的少数几个可以针对病因的相关治疗以外，多数情况下只能支持治疗，在等待肝源做紧急肝移植期间，需要多个科室协同合作并进行必要的重症监护。 

肝衰作为一种预后不良、发展急骤的疾病，需要临床工作者早期识别并尽早转送移植中心做相应的评估。这次儿童肝炎的病例，目前大部分严重到肝衰竭的病人都得到了及时诊断和治疗。

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