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曾经致死率最高的白血病,如今是治疗预后最好的一种

专业的 向日葵儿童 2023-10-13




我们常常在生活中和各种新闻报道中听到“白血病”这个字眼,但很奇怪的是在不同的报道中,有的病人病情就很严重,有的却好像很容易康复。


其实,白血病并不单单只是一种疾病,而是一大类血液病的总称。


今天我们要和大家聊的是白血病中的一种,叫做急性早幼粒白血病(APL)。我们将主要讲讲这种白血病诊断和后续治疗中的一些科研进展。


作者 | 霍子荷 郭跃龙
医学审核 | 王西阁
排版|博雅
校对 | 亚丽





白血病分哪几种




在所有的白血病中,根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程,通常可以将其分为急性和慢性两种,其中绝大部分儿童白血病都是急性白血病。


急性白血病 (acute leukemia, AL), 细胞分化停滞在较早阶段,多为原始细胞及早期幼稚细胞,病情发展迅速,自然病程仅几个月。


慢性白血病 (chronic leukemia, CL), 细胞分化停滞在较晚的阶段,多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞,病情发展缓慢,自然病程为数年。


急性白血病一般又分为急性淋巴细胞白血病 (acute lymphocytic leukemia, ALL) 和急性髓系白血病 (acute myelogenous leukemia,AML)。


我们今天关注的急性早幼粒白血病就是急性髓系细胞白血病中的一种。


图片来源:Unsplash



急性早幼粒白血病

治愈率高且大多预后好



急性早幼粒白血病曾经是白血病中致死率最高、病情最恶劣的一种,然而,随着治疗手段的进步,它现在已经是所有白血病治疗中预后最好的类型之一,我国科学家在急性早幼粒白血病的治疗研究中做出了巨大的贡献。


20世纪80年代初,王振义教授率先提出使用全反式维甲酸 (ATRA)治疗APL,并取得了良好的效果。但研究表明单用ATRA治疗缓解的患者更易复发,且患者会出现合并维甲酸综合征(RAS)。


20世纪90年代,我国科学家已经开始探索使用三氧化二砷 (ATO)治疗复发性难治APL。


1997年,在沈志祥教授团队发表的文章中显示,应用ATO治疗15例复发难治APL患者,其中14例获得了完全缓解。


在2009年,陈竺院士团队研究成果显示,将APL患者随机分配到ATRA单药、ATO单药与ATRA和ATO两药联合3个组分别接受治疗,两药联合组达到完全缓解所需时间更短。




急性早幼粒白血病

有典型的分子特征



关于急性早幼粒白血病的诊断,一般临床上会以血液学和细胞形态学检查结果为主,同时结合其他分子生物学与生化检查手段。而PML-RARA基因融合是最典型的急性早幼粒白血病的分子生物学特征。

知识点RARA基因本来是在人类17号染色体上的一个基因,在典型的急性早幼粒白血病患者中,该基因会与人类15号染色体上的其他基因发生融合,形成一个融合基因。


在急性早幼粒白血病患者中,基因融合通常发生在PML基因与RARA基因之间,形成PML-RARA融合基因,这个新的融合基因所编码的新的蛋白质会导致细胞分化阻滞和凋亡不足。


通俗来说,也就是这些本来应该长大变得成熟、发挥正常功能的白细胞一直保持着“童颜”,没有办法在我们的身体内扛起一片天,帮助我们抵御外界病菌的入侵。


这也是最常见的导致急性早幼粒白血病发生的主要分子机制。


图片来源:Unsplash


然而实际在临床诊断上,有少数患者虽然在血液学和细胞形态学中表现出急性早幼粒白血病的特征,但其实并没有发生这个标志性的RARA基因融合。


2019年初,一篇由上海交大医学院与上海儿童医学中心发表在白血病顶级期刊《白血病》(《Leukemia》)上的文章,就对111例儿童急性早幼粒白血病病人样本进行了使用包括二代测序在内的基因检测,并结合他们的临床特征、治疗方案和预后状况进行了分析。


论文截图

图片来源:上海交通大学医学院新闻网


其中关于PML-RARA融合基因最重要的结论之一就是,对于没有PML-RARA基因融合的急性早幼粒白血病患者,如果采用传统的全反式维甲酸与三氧化二砷结合的诱导治疗方案,不敏感或者不响应的概率高达1/3。


在对急性早幼粒白血病患者进行传统的全反式维甲酸诱导性治疗时,存在PML-RARA基因融合的病人会出现典型的细胞形态学上的变化,比如细胞核变大。这也标志着那些“童颜”的细胞在药物作用下确实在慢慢长大。


这些典型的细胞形态学的变化在没有PML-RARA基因融合的病人中出现的比例非常低,这也是这类病人对于传统的全反式维甲酸诱导性治疗不敏感的重要表现之一。


同时,在预后方面,由于没有发生标志性RARA基因融合的病人对于传统的诱导化疗方案响应率低,因此比典型的急性早幼粒白血病患者预后更差。


这么看来,搞清楚急性早幼粒白血病患者到底有没有PML-RARA基因融合对于整个治疗过程都是非常重要的。现在国内大部分医院都可以采用二代测序、实时荧光定量PCR法,荧光原位杂交法,染色体核型分析法来进行检测。




患者PML-RARA基因融合筛查



在国内2018版的急性早幼粒白血病的诊疗指南中,PML-RARA基因检测被列为分子生物学检测最重要的指标,并且推荐了实时荧光定量PCR法来进行检测。

但是从这篇文章对上述几种检测方法比较的结果来看,二代测序的准确度和敏感性要优于实时荧光定量PCR。但还是请患者一定根据医生的建议来选择适合自己的检测方法。

对于那些非典型PML-RARA的基因融合的患者,研究表明他们体细胞中的平均基因突变更多,并且发现了其他包括RARB和RARG在内的非典型的基因融合,还出现了包括FLT3、WT1、 NRAS、KRAS等基因的突变。


这些基因异常的表达都有可能是这部分患者出现急性早幼粒白血病症状的重要原因。



不携带PML-RARA基因融合的

治疗方案



那么,对于这些没有典型PML-RARA基因融合的患者,要怎么治疗才最好呢?

在这篇论文中,对于传统诱导化疗后疗效不好的非典型患者,医生们将他们进行了分组治疗,一组患者(9位)在其后的诱导治疗中更换成了急性髓系白血病的治疗方案,而另一组未更换疗法。


结果发现更换成急性髓系白血病治疗方案的病人预后稍好,但由于种种原因,这个差异并不具有统计学意义,还需要对这一方向进行更多的研究。


总而言之,对于急性早幼粒白血病的患者而言,在治疗前确定是否存在PML-RARA基因融合是十分必要的。


对于没有典型PML-RARA基因融合的患者,这篇论文的作者建议将其归类为其他类型急性髓系白血病进行治疗。


参考文献(请滑动查看):

1.Huang, M.E., Ye, Y.C., Chen, S.R., Chai, J.R., Lu, J.X., Zhoa, L., Gu, L.J., & Wang, Z.Y. (1988). Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood.

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5.内科学(第八版),人民卫生出版社

6.急性早幼粒白血病中国诊疗指南(2018版)

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