探讨辉瑞和科兴疫苗的有效率双双“下降”的原因

Original 项西行北美新药科普历史网 2021-12-06

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现在的医药新闻都是新冠疫苗了，上周有个被刷屏的热点是所谓的“辉瑞RNA疫苗有效率只有29%”？这是怎么回事呢？

我是在网易等国内网站和中文自媒体看到了这个题目，这个消息是来自《英国医学杂志》（BMJ）网站上的一篇博客文章，该英文原文的题目是这样的：

Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data.

可见，人家原文题目并没有把这个吸睛的29%放上去。

但是原文里的确提到了一个29%，他说的是在辉瑞试验中，第二次注射的7天之后，疫苗组有1185个核酸检测为阴的疑似病例，而对照组有1529个。他认为除了确诊病例外，如果把疑似病例纳入计算，那么原本的90%以上的有效率就被大大稀释了，这个29%就是这么来的。

这当然是错误的。

即使是在美国疫情最泛滥的地方，疑似病例的确诊率最高也不过是10% ~ 30%。也就是说很多疑似新冠的症状也许是流感，普通病毒感冒，细菌性感冒造成的，你凭什么期待新冠疫苗去对付这些毫不相干的病原呢？

因为这个原因，很多辟谣的人把原文作者Peter Doshi打成了“民科”，“造谣者”，我认为这也是过分了，他只不过是一个对疫苗的态度比较负面的业内人士罢了。

Peter Doshi是马里兰大学的副教授，《英国医学杂志》的编辑，麻省理工学院博士，专业是一个涉及人类学，科技社会和历史的综合性方向，他还在约翰霍普金斯大学完成了医药有效性比较研究的博士后。

不能因为Peter Doshi不是医学专业就把人家标记为“民科”。如果按照这样的逻辑的话，你也可以说医生没有资格评价疫苗，因为他们不是传染病生物学的专家，生物学家也没有资格评论疫苗，因为他们不是概率统计专家，统计师更没有资格评论，因为他们没有医学训练。

如此循环，世界上就没有专家了，只有键盘侠才是专家。

我认为，只要是经过了严格的科学训练，具有理性批判眼光的，都有资格来评论疫苗的优劣得失。

除了抛出这个29%有失水准之外，Peter Doshi在他文章中的几点质疑是有眼光的。比如，他注意到在辉瑞疫苗组有311人由于违反了protocol而被排除了有效性的分析，相反在对照组这样被排除的人只有60人。组间如此的不平衡让人疑虑，希望FDA在审查的时候认真调阅了这些人的记录，以确保排除这些人的理由成立，不影响有效率计算的正确性。

Peter Doshi的另一点评论触及了临床试验这门循证科学的灵魂：随机和双盲。

在辉瑞试验中，志愿接种者被随机分配到对照组或者疫苗组，满足了第一个条件。

双盲指的是医生和接种者都不知道注射的究竟是真疫苗还是生理盐水，这样就避免了心理作用和获知组别后行为上的改变。但是，由于RNA新冠疫苗会诱发强烈的免疫副作用，这个分组秘密很难保守，这就违反了双盲原则。Peter Doshi提出了这一点。

比如，老人组在接受第二针疫苗后超过60%的人感受到注射点疼痛，而对照组低于10%。我问过不少最近接种过辉瑞疫苗的人：你觉得他们的试验能保证双盲吗？答案是很难，因为打真疫苗疼啊，有的人夜里被疼醒了，打盐水是很难出现这种效果的。

猜出自己注射了疫苗的人，如果在第二针7天之后依然被新冠感染，有可能因为发烧肌肉疼痛发冷这样的新冠症状和疫苗自然反应雷同，从而降低就医检测的意愿和可能。

根据辉瑞试验的protocol，注射后的核酸检测并非定期的常规检测，而是在入组者自我申报症状后，亲自前往诊所采样检测，或者在家自行提取鼻咽试子，然后寄往测试中心。

Pfizer protocol

如此麻烦，那么如果疫苗组由于把新冠症状误认为是疫苗副作用残余的话，就有可能出现漏检的现象，也就是人为地减低了疫苗组的感染数，夸大了疫苗的有效率。

这并非埋怨辉瑞的试验设计不周，而是由于疫苗研发的天然局限性，以及实施大规模三期临床的实际限制（比如，如果不依赖自报症状，而搞强制定期核酸检验，会极大提高成本和延长试验的周期）。由于这些局限性，辉瑞疫苗的真实有效率有可能低于所报道的95%（肯定要远高于这个以讹传讹的29%）。

所以现阶段接种辉瑞疫苗并非一劳永逸，戴口罩勤洗手保持社交距离依然重要。

好在辉瑞疫苗的有效性如今已经有了来自真实世界的数据：在以色列，辉瑞疫苗第一针下去（完全的保护需要两针），在60万接种者中确诊感染率下降33% ~ 60%。

但是这个有效率也是需要打一个折扣的，正如报道所说的：打过疫苗后的人（如果被感染）参加测试的可能性会降低，不测就不会被确诊（There is also concern that people may be less likely to get tested for coronavirus after getting a shot, skewing the data）。

说完辉瑞再聊科兴。

科兴在报道了78%的不错的有效率之后被打了一闷棍，因为来自巴西的最新报道是“全面”的保护率下降到了大概50%。

其实这并不奇怪。根据科兴在巴西和合作者，也是科兴疫苗巴西试验基地的主持单位，当地的Butantan Institute的发言人说，这个大概50%的保护率，包含了一类美国疫苗试验所没有细化的新冠类型：极轻症 + 核酸阳性。

科兴巴西试验的主要结果已经在网上发布，链接在参考文献中（葡萄牙语），下图是一个截图：

可以看到科兴保护率随着病例涵盖的拓宽而下降的趋势很明显：

重症保护率100%（由于病例少所以统计意义不明显）；

中度+轻症保护率78%（p值高度显著）；

极轻症的综合保护率50%左右（p值高度显著）。

RNA疫苗其实也是如此，重症保护率100%，有症状保护率90%以上，而按照Peter Doshi的做法，如果把疑似病例全包括进来就成了29%。我不知道辉瑞防止无症状感染的效果如何，Moderna的第一针下去后对包括无症状在内的综合保护率为60%。

同时，科兴巴西三期临床的阳性检出率是167/4599=3.63%（对照组），远高于辉瑞（辉瑞试验也包含少于10%的巴西入组者）的275/21258=1.29%。在两个疫情同样泛滥的国家之间竟有高达3倍的差别，一个可能的原因就是科兴巴西三期的确诊标准比辉瑞的更加严格。

更深一层的原因是科兴巴西三期试验参与者有很大部分是第一线的临床医务人员，所处的也许是一个病毒暴露风险更高的环境，而且他们得到频繁高质量检测的机会要高于辉瑞试验中的社会普通大众。也许我们还记得后者中的很多人是要通过DIY的自行提取鼻咽试子来确诊的。

Pfizer protocol