新药研发专家的抗疫日记：愿临床数据不再引发悲剧 | 117三人行
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自武汉暴发新冠肺炎疫情以来，返朴专栏“117三人行”的作者们一直在密切关注国内的状况，马不停蹄地策划、创作相关的科普文章，为帮助大家安稳地熬过疫情出一份力。如今，疫情已蔓延到全球，二月底，美国波士顿因Biogen公司举办的全球高层会议引发了严重的新冠疫情。专栏作者之一、居住在波士顿的史隽老师历经这次疫情暴发，记下了每天重要的事情和感想，作为一段历史的见证。
撰文 | 史隽
白天收到华人微信群里的各种消息轰炸，马萨诸塞州很多镇的学校都决定停课2-4周不等。我们镇的学监岿然不受影响，只说把原定周五全学区四年级的学生去歌剧院参观的活动取消，推迟到明年再说。
随后email也陆续收到各种娃的课后班活动取消的通知，生生有被轰炸的感觉。朋友发来各大超市美国人排长队囤货的照片，庆幸两周前大部分东西都已经买了。还没得意三秒，悲观主义者又开始想是不是囤少了？
晚上又有很多学校宣布停课2周。8点42分，我们镇的学监终于也挺不住了，宣布停课两周。可是公司仍然没有任何通知。队友的公司也不能长时间在家上班。我只好发信给老板，说我未来两周可能要有很多时间在家上班。
开启带着俩娃在家上班的超级混乱的第一天。
早上想去药店补点酒精，8点30分到了店里，被告知什么免洗洗手液、消毒纸巾、酒精都没有了。出门看到边上的超市trader joes门口排了好多人，等着9点开门。看看时间，还有10分钟开门，想着要不也去买两瓶牛奶。特地挑了个离大门远一点的地方，避开人群等着。结果眼见着人越来越多，趴车都没有地方，很多人直接趴在路上。有个店员经过，让大家到时候帮忙打包，这样可以加快速度。店员说虽然他们都很累，但会尽量帮助大家。我心里觉得为了两瓶牛奶不太值得挤在这里，还是回家在网上买了送到家更好。
回家刚和一个合作者开完视频会议，就被要求写contingency plan（应急计划）：如果只有35%的人可以来，怎么处理；只有10%的人可以来，怎么办……等等等等。
手忙脚乱搞定以后，喘口气吃了午饭，想看看送来的测序数据。突然收到通知，全公司，包括全世界所有的site（站点）, 所有员工没有必要去公司的都在家上班三周。然后又是紧急视频开会讨论怎么办。视频会开到一半，发现所有的同事都在乐，回头一看，儿子开了书房的门进来，要给我一张纸，连忙挥手把他赶出去。这时候听到老板那儿传来狗叫的声音。没多久又发现所有的同事都面露笑容，回头一看，果然闺女猫着腰进来拿了一张纸，又猫着腰跑了出去。好不容易把这会开完，打电话一个一个通知组员。
才一天两熊孩子在家里已经闹得我头疼！老大还能给作业安静一会儿，老二简直不知道怎么办，只好让他拖地挣零花钱了。
下午3点半，Trump又召开新闻发布会，把一些关键企业的CEO们拉出来排队讲话，发动商业力量来合作抗疫。宣布美国进入全国紧急状态 (National Emergency)，可以快速应对新冠病毒蔓延。
最重要的一点是CDC的试剂盒的问题：美国的新冠检测速度缓慢，一直被全国骂。好不容易试剂盒的问题解决了，又有人手问题了。一个好的试剂盒还要配一个好的技术员不是？
今天终于看到希望了。美国也开始采取类似德国和韩国的抗疫策略，测测测，把所有感染的人测出来。以后测试需要的话可以到drive through testing clinic （开车去检测点进行鼻咽拭子采样）进行快检，样本会送到实验室，用Roche（罗氏）的快速检测试剂检测。最关键的是Roche这个机器："Roche cobas is highly automatic RNA EXTRACTION and PCR machine.Higher throughput."（广告语：Roche bobas系列产品可进行高度自动化的RNA提取与PCR，单次可测更多样品。）据说提交申请一小时，就被FDA批准了。
Roche cobas®6800 / 8800 systems
一体机又快又安全，对技术员的要求降低，也减少了检测人员的风险。检测可以和医院分开，在开阔通风的地方进行，被检测的人和取样人员被感染的风险都降低了，不用时刻消毒。
Roche cobas 8800 系列（上图右）每批可测96个样品，8小时可测960个样品。6800 系列（上图左）每批可测96个样品，8小时可测384 个样品。全美大概一百多台，大医院都有，因为都有分子诊断实验室。但是各实验室还得花几天确认仪器能正常使用。希望cobas系列的敏感度和特异性仍然能够保持高标准。
正在准备中的马萨诸塞州的弗雷明汉市的drive in测试点。
美国这个试剂盒难产的让我一度都想自己做一个试试了。
马萨诸塞州州长宣布全州不能有超过250人的聚会。
上周六美国CDC就建议65岁以上的老人尽量少出门，因为是高危人群。原本每周六队友都要带着爸妈去中国超市买菜，现在改成爸妈开个单子，队友自己去。于是配备了外科口罩，一次性手套和酒精消毒纸，全副武装出门。顺便再去趟沃尔玛，把上周就想买的退烧药和化痰药买了，备在家里，以防万一。
队友的化学生物知识早就还给高中老师了，完全不会看成份，每次买药都要电话遥控指挥，来回发照片确认哪一种可以。因为对乙酰氨基酚的药物安全指数 (TI) 太窄, 家里一般都用布洛芬来退烧。好不容易指挥找到了剂量合适的布洛芬和不含右美沙芬（dextromethorphan）的化痰药guaifenesin。正准备去结账，我就看到了这篇《柳叶刀》的通讯 (correspondence)：
这篇通信文章综合分析了几个研究的统计数据，发现COVID-19重症病人里面有糖尿病和高血压等基础疾病史的患者比例很高。当然不能排除这些病人就是因为有这些基础疾病才更容易重症。而且这些病人的ACE2（新冠病毒结合的受体）表达量就比较高，和肥胖和抽烟的人一样，很可能更容易感染新冠病毒。
但是使用ACE2抑制剂、布洛芬或者thiazolidinediones（噻唑烷二酮，糖尿病药物）都有可能增加ACE2的表达。
虽然数据只表明了相关关系，不能证明因果关系，但是考虑到现在是特殊时期，为了安全起见，如果对乙酰氨基酚和布洛芬都耐受，这两种药也都起作用的条件下，为了降温，可以考虑使用对乙酰氨基酚。但是，对乙酰氨基酚（也就是泰诺，Tylenol ）因为 TI （安全指数）比较低，千万注意不要过量！要注意使用剂量和间隔时间。降压药要和医生讨论，可以考虑换用calcium channel blocker（钙通道阻滞剂）。
还真找到一些文章说布洛芬会增加各种组织的ACE2的表达。
考虑一下，估计等到定论出来，黄花菜都凉了。出于个人刚刚的判断，还是让队友把布洛芬放回去，换成对乙酰氨基酚。
中午Trump又开新闻发布会。
首先他宣布自己昨天做了新冠病毒试剂盒测试，今早测体温正常。被质问为什么还握手，回答这是当总统以后形成的习惯，所有的政客见人都握手，正在改正，所有的人都在改正，需要时间。宣布对英国和爱尔兰禁飞。COVID-19的检测和治疗都免费。低收入家庭的儿童如果不能上学，联邦政府会支付午饭的饭钱。许诺明天5点会更新停车场测试站点和筛选网站的信息。表扬了各州的合作和步调一致，强调我们要照顾老人，他们是抚育我们长大的人，现在是我们保护他们的时候。
下午闺女开始第一节课后班的画画课。效率比正常上课低了不是一点半点。老师把每个小朋友画了一半的作品看了一圈以后，小半节课已经过去了。然后每次改完以后，都要家长帮着拍照，用短信发给老师，老师好作出指导。闺女画的一只夜光下的浣熊，黑乎乎的一片，每次都要到院子里借用自然光才能拍好。来回几次，把老妈子累得够呛，折腾到最后天都黑了。视频背景里还有各种有趣的声音，有爸爸训孩子要好好听课的，有别的兄弟姐妹吵闹的。原本可以把娃一送了事的课，硬生生变成了陪着上了整节课。真心累啊。
下午两个孩子的中文学校也都改成了网课，又是一阵鸡飞狗跳。
又有朋友发来一篇文献，讲对乙酰氨基酚会降低细胞内谷胱甘肽水平，调节细胞因子的产生，可能会加重COVID-19暴发时引起的炎症风暴。
这些学术界的争论等到有了定论，估计疫情也过去了。希望这些药最好用不上！
下午6点多，州长宣布全州不能有超过25人的聚会，所有的学校（包括公校和私立学校）都停课三周，直到4月7号。直到4月17号，餐馆只能外卖。
好消息是队友的公司终于也允许在家上班了。
晚上美联储宣布，将利率直接降至零，并购买至少7000亿美元的政府和抵押贷款相关债券，保护经济免受冠状病毒暴发的影响。这下可好，没被吓死的也被美联储吓死了！
马萨诸塞州州长发言
大家果然都被美联储吓死了，股市开盘就熔断。在网上看到两个图，觉得挺贴切的。
又看到意大利的死亡统计，觉得自己的存活几率还是挺大的，就是要保护好爸妈，不要连累他们就好。
意大利不同年龄段的确诊人数、死亡人数、死亡率和人口比例。
美国开始激烈地讨论要不要采取更加严格的封城措施。
正好看到First Word Pharma对来自意大利的104位医生进行了一次简短的民意调查，调研整个国家的隔离措施对他们治疗不是COVID-19的患者会产生何种影响。专家们指出，流行病学对这些大规模的隔离措施（例如封城）的反应很可能在几周后就会显现出来，可能会促使其他国家实施相同的举措。而这个调研的意义就是要看这种措施对患有别的疾病、同样需要治疗的患者有什么影响。
让我想起一月底到二月初，武汉甚至全国别的地方，除了发热门诊和生孩子，其他的病人都没办法看病了。
第一个问题：整个国家的例如封城等隔离措施，对治疗不是COVID-19的患者会产生何种影响。程度从1到5：1 是没有影响；5是影响巨大。
有超过40%的医生的回答是不知道；21％的受访者认为可能的影响为中等。
第二个问题：您是否担心由于整个国家的隔离措施而导致用于治疗您平时的患者的药物/治疗设备短缺？（1 是没有影响；5是影响巨大）
大部分医生都认为会有中度以上的影响。
第三个问题：您是否担心整个国家的隔离措施会影响慢性病病人的治疗？（1 是没有影响；5是影响巨大）
大多数医生对“隔离措施将影响我在照料慢性病患者的能力”这件事表示中度至高度担忧。
第四个问题：您预计整个国家的隔离措施将对正在接受新药的临床研究的患者的治疗产生什么影响？（1 是没有影响；5是影响巨大）
13％的医生认为临床研究会受到重大影响，76％的医生预计会有至少中等程度的影响。
下午1点左右，美国股市再次熔断。
今天下午，州长宣布马萨诸塞州有了第一例COVID-19死亡案例：萨福克郡 (Sullfolk county) 一位八十多岁有基础疾病的男子。虽然纽约州和加利福尼亚州的州长已经下令所有居民没有紧急事务呆在家里，但马萨诸塞州的州长认为本州暂时还不需要。
州长还提到了马萨诸塞州生物技术委员会的一项倡议，鼓励全州的生物公司捐助物资共同对抗这种病毒。这个委员会的主席说，倡议书发出去的短短24小时内，就有近200家公司捐助了很多自己的库存。
FDA今天紧急授权了加州硅谷的Cepheid公司的核酸检测，它们的技术做一次新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的核酸检测最快只需45分钟。
通常，病人的样品要被送到特定的检测中心，可能需要几天时间才能得出结果。这是第一个可以完全在患者护理点进行的即时测试。一体机的自动化系统不需要检测人员有太多的专业培训，也可以不用在医院进行，帮助减轻医院的压力。
Cepheid说设备将在3月27日星期五出货，并计划在3月30日星期一开始进行测试。
继加利福尼亚州、纽约州、宾夕法尼亚州和伊利诺伊州后，新泽西州州长今天发布了一项命令，要求从周六晚上9点开始，全州900万居民全部呆在家里。所有不必要的商业都必须无限期关闭，所有聚会都将取消。而超市、药店、加油站、银行和其他金融机构以及自助洗衣店因为是生活必需，仍然可以开门营业。
过了一个周末，美国COVID-19确诊人数的增长曲线突然变得很陡，超过了其他欧美国家。纽约成了重灾区。周围的气氛变得紧张起来。
早上，正在开全球的视频会议，讨论应对疫情的措施，突然收到州长发的“居家令”。从周二（3月24日）中午7点开始，一直到4月7日中午，所有非必需的商业机构都要关门。建议大家呆在家里，限制所有不必要的活动。进一步把不能有超过25人的聚会的限制降低到10人。超市、药店、医疗机构和加油站等必需的机构还可以开门。公共交通也还会运作，但希望大家只在必要时候使用。违反规定的人会有最高300美金的罚款，甚至会面临刑事诉讼。
然而，哈佛大学T.H.Chan公共卫生学院的传播疾病专家Marc Lipsitch认为这些新的措施可能要滞后三周才能缓解重症监护病房的压力。
州里公布的数据越来越详细。看起来除了Quest, Labcorp等商业机构，各大医院都已经可以自己做检测了，检测量增加了很多。
下午，波士顿居然下起了雪，还不小，地上很快就积起了薄薄的一层。
史隽/摄
下午各大微信群里开始流传一个消息。国内有人卖海外华人捐赠的防护服等物资，甚至纸箱上贴着的“中国加油”的纸都没有撕下来，就想高价再卖回给美国。
这种消息真让人寒心。捐赠的物资是某些人用来牟利的手段？
早上照例浏览了一遍制药业的新闻。看到两个新闻有点意思。
一个是印度将投资13亿美金来减少自己对中国API (Active pharmaceuticalingredient，活性药物成分) 的依赖。与其他国家一样，印度也越来越依赖中国生产的廉价的活性药物成分。疫情让印度意识到，完全依赖别国的做法会让自己很被动。美国国内现在也有很多声音，要把一些重要的产业链搬回美国。疫情过后，全球贸易格局会因此改变么？
另一篇报道讲的是Trump说“很有效”的药物——羟基氯喹 (hydroxychloroquine)，一个1955年被FDA批准的抗疟药物。
这让我想起了昨晚看到一个报道：美国亚利桑那州凤凰城的一对60多岁的夫妻，听了3月21日Trump在新闻发布会上说羟基氯喹对COVID-19很有效，于是决定吃一些来预防得病。但是他们吃的不是药物本身，而是通常用于清洁鱼缸的添加剂，这个添加剂含有的是氯喹的另一种化学形式：磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以后30分钟，这对夫妻就感到很不舒服，送去医院后丈夫死亡，妻子病危。
这个悲剧的起因追根溯源，就要说到上周的两个新闻。
法国的研究人员报道了一个关于羟基氯喹的小规模临床试验的结果。结果表明，羟基氯喹和抗生素阿奇霉素一起用，COVID-19患者都实现了病毒学治愈。该研究招募了36位受试者，其中22位有上或下呼吸道感染，另外6位无症状，还有6位失访。样本量很小。
同时，投资公司Evercore ISI的分析师Umer Raffat偶然发现了一篇发表在一个中文期刊的文章，这篇文章引用了第二项未发表的临床试验，号称 “证明”了氯喹 (chloroquine) 对COVID-19的疗效。
其实在这些研究结果公布之前，羟氯喹和氯喹就已经引起了相当多的社会关注。大多是源源不断的 “听说”氯喹及其类似物对COVID-19有效的证据。也有一些体外的数据表明氯喹及其类似物的抗病毒效力与瑞德西韦差不多。
然而，法国对羟基氯喹的人体临床试验还存在很多不足：该试验不是随机的，被测试的患者样本量太小，其中没有重症患者；而中国对氯喹的研究并没有正式发表，完全不能评估试验的设计。
如果现在不是疫情中，而是正常情况，这种证据压根不会被临床研究领域考虑。然而，COVID-19在全世界蔓延的速度和致命性意味着这不是“正常情况“。
氯喹及其类似物与瑞徳西韦相比，尽管两者似乎都对病毒有一定的效用，但是羟基氯喹是一种口服药物，可以非常低成本地大量生产。而瑞徳西韦需要静脉注射，合成也要复杂得多。
Trump称羟基氯喹有效的新闻发布以后，包括Mylan，诺华公司的Sandoz和Teva在内的仿制药生产商已承诺生产超过2亿剂羟基氯喹（羟基氯喹比氯喹本身稍安全），而拜耳宣布计划运送300万片氯喹片剂。
在疫情紧迫的条件之下，什么时候FDA应该正式批准这些药物用于治疗COVID-19呢？
好消息是，在clinicaltrials.gov上进行的搜索表明，在过去的几周内，开展了五项关于羟基氯喹的大型临床研究，其中至少有一项正在美国进行。不久之后，就应该可以从一批随机对照临床试验中获得一些急需的数据。
亚利桑那州的悲剧提醒我们，不论在哪个国家，应该是科学家公布的消息就应该留给科学家去做，免得误导大众。
引用美国著名的传染病专家Anthony Fauci的话：
“这些药物可能对新型冠状病毒有效。但是我的工作是从科学的角度明确证明它们确实起作用。”
I'm not disagreeing with the fact anecdotally they might work, but my job is to prove definitively from a scientific standpoint that they do work.
by Anthony Fauci
下午又听到另一则消息，哈佛大学的校长夫妇被确诊感染新冠病毒。他们从3月14日起就开始在家上班，不和外人接触，可还是在周日开始出现咳嗽发烧等症状，并在今天被确诊。校长夫妇都不知道是如何感染上新冠病毒的。希望校长夫妇能早日恢复，也希望大家都能平安健康。
引用哈佛校长通知学生撤离校园发的邮件的最后一段话：
没人能预知后面几个星期我们即将面临的是什么，但是我们每个人都要懂得COVID-19将考验我们在危机时刻显示的超脱于自我的善良和慷慨。我们的任务是在这个非我所愿的复杂混沌的时刻，展示自己最好的品格和行为。愿我们的智慧和风度同行。
州里的新冠病毒测试力度明显加大，今天一天测了4827例，阳性率大约在8%。感觉控制得不差。
傍晚，公司突然宣布全体员工在家上班的日子延长到5月1日。
史隽，笔名“随心所欲的猫”，现居美国波士顿。本科毕业于清华大学生物科学与技术系，在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。十余年中，带领团队与糖尿病、肌肉萎缩症等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。个人微信公众号“怡然随心”，与您聊医疗保健的那些事。
史隽
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