Mol Psychiatry︱前沿综述解读: 氯胺酮抗抑郁症的分子机制的最新进展
撰文︱赵欣南
责编︱王思珍
氯胺酮（ketamine）是一种 N-甲基-ᴅ-天冬氨酸（NMDA）受体 （NMDAR）的拮抗剂。20 世纪60 年代以来，氯胺酮主要被用作一种麻醉剂和镇痛药物，也是毒品“K粉”的主要成分。外消旋体氯胺酮（即 (R,S)-ketamine）是由S-氯胺酮（esketamine，即右旋体氯胺酮）和R-氯胺酮（arketamine，即左旋体氯胺酮）两种光学对映体1:1比例组成的。
2019年，美国FDA正式批准将S-氯胺酮鼻腔喷雾剂用于难治抑郁症的标准疗法，然而，越来越多的证据却显示，亚麻醉剂量的R-氯胺酮对难治抑郁症具有快速且持久的抗抑郁作用【1-3】。临床前研究也表明，与S-氯胺酮相比，尽管R-氯胺酮与NMDAR结合力较弱，但是其对小鼠的抗抑郁药效更强，药效也更持久【1-3】。然而，另一些临床试验显示，非氯胺酮NMDAR相关化合物在人类抑郁症患者中并不能表现出类似氯胺酮的强大抗抑郁作用【4, 5】。
换言之，由于人类精神疾病的复杂性，啮齿类动物的数据不一定适用于人类。现有的研究表明，外消旋氯胺酮及其对映体的抗抑郁作用的确切分子机制尚不清楚，NMDAR不太可能在外消旋氯胺酮及其对映体的抗抑郁作用中发挥主要作用。
2021年5月7日，在以Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor为题发表在Molecular Psychiatry 的综述文章中，西南医科大学心血管医学研究所及千葉大学医学部访问学者魏燕博士（Yan Wei），千葉大学社会精神保健教育研究中心的常立甲博士（Lijia Chang）和桥本謙二教授（Kenji Hashimoto）（通讯作者）共同综述了近年来对于外消旋氯胺酮及其异构体和衍生物的抗抑郁的分子机制，并且讨论了脑-肠轴、脑-脾轴在应激相关抑郁以及R-氯胺酮在抗抑郁中的作用，作者也对R-氯胺酮治疗非抑郁精神疾病认知障碍的潜在可能进行了探讨。
抑郁症（depression）作为目前最为常见的精神疾病，全球有超过20亿人患病，每年有近80万人因抑郁自杀身亡，已经成为全球性的公共卫生问题。现在主流的抗抑郁药物，如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）等，都存在延迟效应（滞后时间）和（治疗失败的）高无应答率等问题【6, 7】。因此，研发具有起效快、作用时间长的抗抑郁药物则非常重要。
中枢神经系统内谷氨酸能神经递质与NMDA受体结合异常参与了多种情绪障碍，如重度抑郁（major depressive disorder，MDD）和双向情感障碍（bipolar disorder，BD）。Berman 等人在 2000 年的研究表明，MDD患者单次静脉给予亚麻醉剂量（0.5 mg/kg）的外消旋氯胺酮，就能在数小时内起到抗抑郁效果，并能持续至少72小时【8】。随后一系列临床实验也表明，外消旋氯胺酮能够对常规治疗无效的MDD和BD患者有很强的抗抑郁和抗自杀的效果。尽管S-氯胺酮已经被FDA批准作为抗抑郁药物进入临床治疗，但是，实验却表明，R-氯胺酮的抗抑郁疗效要好于S-氯胺酮。
此外，尽管外消旋氯胺酮的抗抑郁效果目前认为是通过拮抗NMDAR发挥作用，但是越来越多的实验结果表明，NMDAR拮抗并不是氯胺酮抗抑郁的主要途径。总之，(R,S)-氯胺酮（即外消旋氯胺酮）的抗抑郁的分子机制尚不清楚。
许多研究已经报道了氯胺酮对有抑郁症的动物模型能够起到抗抑郁作用，并且R-氯胺酮的抗抑郁效果及持续时间要优于S-氯胺酮。外消旋氯胺酮的主要药理作用是拮抗NMDAR（抑制常数 Ki = 0.53μM）。外消旋氯胺酮的抗抑郁作用，是否源于对于NMDAR的抑制作用？Masaki等人通过fMRI在动物模型上进行了验证【9】。研究分别给予大鼠治疗剂量的外消旋氯胺酮、两种氯胺酮对映体以及NMDAR抑制剂(+)-MK-801。在外消旋氯胺酮、S-氯胺酮以及(+)MK-801组的fMRI结果都出现了阳性反应，而R-氯胺酮组则出现了阴性的fMRI反应【9】。这暗示，一定治疗剂量的R-氯胺酮的抗抑郁作用可能并非依赖于对NMDAR的抑制作用。另外，也有报道称，外消旋氯胺酮并非通过抑制NMDAR而是通过cAMP依赖途径发挥抗抑郁作用【12】。对于外消旋氯胺酮的代谢产物（如(2R,6R)-HNK、(2S,6S)-HNK、(S)-norketamine等）的研究表明，这些代谢产物并无明显的抗抑郁效果，并且氯胺酮的代谢物反而对健康者有导致抑郁的可能。外消旋氯胺酮会在人体中产生解离，并产生副作用如致幻、解离效应（dissociative effect）等，均与S-氯胺酮介导的突触前末端多巴胺释放增加有关。综合来看，目前，NMDAR抑制，或氯胺酮抑制NMDAR，并没有表现出抗抑郁效果，但仍需要未来进一步的研究【11】。
氯胺酮对映体的主要代谢物
（图片引自：Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. Mol Psychiatry (2021)）
目前认为，外消旋氯胺酮的快速抗抑郁作用是通过抑制GABA能神经元上的NMDA受体实现的，随后AMPAR的激活是氯胺酮抗抑郁作用的重要一环【11, 12】。实验证实，提前给予AMPAR拮抗剂NBQX能够阻断(R,S)-氯胺酮快速且持久的抗抑郁作用【13】。并且，NBQX也可以同时阻断R-和S-氯胺酮对慢性社会挫败应激模型（chronic social defeated stress , CSDS）小鼠（一种抑郁症模型）的抗抑郁作用，说明AMPAR激活可能介导二者的抗抑郁作用【14】。因此，AMPAR激活在外消旋氯胺酮及其代谢物抗抑郁作用中的作用还有待进一步研究。
BDNF-TrkB 通路 研究发现，氯胺酮能够上调大鼠脑内BDNF含量，并且氯胺酮在BDNF基因敲除小鼠中发挥抗抑郁作用，说明BDNF的合成对于氯胺酮的抗抑郁作用是必要的【15】。而提前给予BDNF受体TrkB的抑制剂ANA-12后，R-和S-氯胺酮的抗抑郁效果均消失【16】。这些结果提示，BDNF-TrkB信号通路的激活是氯胺酮抗抑郁作用起效所必须的，然而，BDNF-TrkB信号通路的具体机制还需进一步研究，其中包括，抗抑郁药物与TrkB跨膜结构域的结合是否是所有抗抑郁药物共同的机制。
TGF-β1 系统 CSDS小鼠前额叶皮质的RNA测序发现，转变生长因子β1（TGF-β1）在R-氯胺酮的抗抑郁作用中发挥着重要作用【17】。 CSDS小鼠中，不同脑区的TGF-β1表达水平均有下降，TGF-β1表达水平下降在MDD患者中也有报道【18】。TGF-β1及其受体主要表达于小胶质细胞内，当大脑小胶质细胞被清除后，R-氯胺酮的抗抑郁作用被削弱，而CSDS小鼠中侧脑室注射TGF-β1则能够产生和R-氯胺酮治疗类似的快速且持久的抗抑郁作用【18】。此外，TrKB抑制剂ANA-12能够抑制TFG-β1的抗抑郁作用【19】。综上，BDNF-TrkB通路，TFG-β1的抗抑郁作用以及他们之间的联系可能成为新的抗抑郁治疗的药物靶点。
R-氯胺酮和TGF-β1抗抑郁的潜在信号通路
（图片引自：Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. Mol Psychiatry (2021)）
已有报道mTORC1及其下游参与到氯胺酮介导的抗抑郁作用中，但是MDD患者应用雷帕霉素却能够缓解抑郁症状，因此氯胺酮通过mTORC1抗抑郁的作用需要进一步探讨。有研究表明，R-氯胺酮的抗抑郁效果是通过胞外信号调节激酶（ERK）介导的【20】。另外，真核延伸因子2激酶（eEF2K）在蛋白合成的延伸阶段中有着重要的作用。Monteggia等人猜测eEF2K参与了氯胺酮介导的抗抑郁过程，因为在eEF2K 敲除的小鼠抑郁模型中，氯胺酮没有表现出抗抑郁的作用【21】。众所周知，mTORC1通过真核细胞起始因子4E结合蛋白（4E-Bps）的翻译调节调控多种生物学过程。Aguilar-Valles等人的报道了4E-BPs参与氯胺酮抗抑郁的过程【22】。此外，氯胺酮能够调控前额叶皮质（PFC）的兴奋性和抑制性神经元功能，近期有研究发现，(R,S)-氯胺酮的快速和持续的抗抑郁样作用可能是通过PFC内侧PV特异性neuregulin-1（NRG1）信号通路使皮层神经细胞去抑制，从而发挥其抗抑郁作用【23】，然而，neuregulin-1及其信号通路在氯胺酮抗抑郁中的机制和功能，还需进一步确认。
近年来，一些研究发现，脑-肠-微生物群轴和脑-脾轴通过迷走神经参与抑郁的发生机制。利用外消旋氯胺酮和R-氯胺酮能够改善因肠道菌群组成异常所导致的抑郁表型【24】。脾脏是一个大免疫器官，当小鼠脾脏切除后，小鼠肠道菌群组成出现异常，抑郁症小鼠模型（CSDS小鼠）的脾脏体积增大，R-氯胺酮治疗可使CSDS小鼠的脾脏重量减少【25】。当小鼠膈下迷走神经切除后再注射脂多糖可以缓解小鼠抑郁行为、减少脾脏体积、改善肠道微生物群【26】。而在活检标本中还发现，抑郁患者的大脑BDNF水平与脾脏BDNF水平呈正相关，而集落刺激因子1受体（CSF1R）水平则呈负相【27】，这进一步提示，脑-脾轴在多种精神类疾病（包括抑郁症）中发挥着调节作用。
脑-肠-菌群轴和脑-脾轴在应激相关精神障碍中的作用、及R-氯胺酮治疗的益处
（图片引自：Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. Mol Psychiatry (2021)）
对于非抑郁症精神疾病的认知障碍，R-氯胺酮也有着较好的作用，能够改善如精神分裂症、创伤后应激障碍（PTSD）、重度抑郁（MDD）和双向情感障碍（BD）、一般性焦虑障碍、强迫症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍和恐慌障碍等疾病的认知障碍【28】。在帕金森病（PD）模型中，R-氯胺酮能够减轻MPTP对中脑黑质多巴胺能神经元的神经毒性【29】。R-氯胺酮还能通过抑制血浆中RANKL水平，改善骨质疏松症状（osteoporosis）【30】。在DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中持续给予R-氯胺酮能够通过激活TrkB信号通路显著降低炎症和肠炎【31】。小鼠大脑中动脉闭塞术后给予R-氯胺酮可以有效的改善缺血所致的脑损伤与行为功能障碍，提示R-氯胺酮可能作为一种新的治疗缺血性中风和卒中后抑郁的一种新的治疗药物【32】。
R-氯胺酮对精神障碍和其他疾病中认知障碍的潜在作用
（图片引自：Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. Mol Psychiatry (2021)）
本综述论述了(R, S)-氯胺酮（即外消旋氯胺酮）及其两种对映体（R-、S-氯胺酮）的主要抗抑郁机制，强调了R-氯胺酮较S-氯胺酮的更快、更持久的抗抑郁效果，并且其作用机制并不是通过目前主流的NMDAR拮抗作用起效。考虑到两种氯胺酮对映体的前临床阶段研究，以及非氯胺酮 NMDAR 抑制剂无法在 MDD 患者中再现外消旋氯胺酮的相同作用，因此NMDAR不太可能在外消旋氯胺酮和R-氯胺酮抗抑郁中发挥抗抑郁作用，然而具体机制还需要进一步的研究。目前，R-氯胺酮发挥抗抑郁作用的主要分子机制与主要作用靶点尚不清楚，因此需要使用新技术进行进一步研究，以充分了解R-氯胺酮抗抑郁的分子机制并确定疾病干预治疗的新靶点。一些针对R-氯胺酮的临床研究已经发现R-氯胺酮强大的抗抑郁作用以及较低的不良反应率。另外，除了抗抑郁的作用，R-氯胺酮未来也可能用于治疗BD、PTSD、精神疾病中的认知障碍，以及PD、骨质疏松症、IBD 和中风等疾病，具有广泛的应用前景。
原文连接： https://www.nature.com/articles/s41380-021-01121-1
魏燕 博士（左），Kenji Hashimoto 教授（中）常立甲 博士（右）
（图片来源：Kenji Hashimoto实验室）
【2】Neuron︱光遗传技术突破！PPO可实现快速且可逆的神经元光遗传抑制操作
【3】PNAS︱何淑君课题组揭示胶质细胞提供时间信号调控神经元发育的新机制
【5】Cell︱突破! 人类大脑空间导航和记忆的新机制: 海马和内嗅皮层相位进动
优质科研培训课程推荐
【1】《科研图像处理与作图》线下班：6月26-27日 上海；7月10-11日 北京
【2】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（6月26-27日, 两天一晚）
【3】单细胞测序数据分析与课题设计网络实操班 (7月24-25日)
参考文献（上下滑动查看）
【1】Zarate CA Jr., Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, et al. A randomized trial of an N-methyl-Daspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:856–64
【2】Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-Daspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2010;67:793–802.
【3】Murrough JW, Soleimani L, DeWilde KE, Collins KA, Lapidus KA, Iacoviello BM, et al. Ketamine for rapid reduction of suicidal ideation: a randomized controlled trial. Psychol Med. 2015;45: 3571–80.
【4】Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, Potash JB, Tohen M, Nemeroff CB, et al. Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. Am J Psychiatry. 2015;172:950–66.
【5】Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K, Zarate CA Jr, Kane JM, Bauer M, et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol Med. 2016;46:1459–72
【6】Can NO, Can OD, Osmaniye D, Demir Ozkay U. Synthesis of some novel thiadiazole derivative compounds and screening their antidepressant-like activities. Molecules. 2018;23:716.
【7】Kato M, Hori H, Inoue T, Iga J, Iwata M, Inagaki T, et al. Discontinuation of antidepressants after remission with antidepressant medication in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2021;26:118–33.
【8】Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47:351–4.
【9】Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry. 1991;148:1301–8.
【10】Masaki Y, Kashiwagi Y, Watabe H, Abe K. (R)- and (S)-ketamine induce differential fMRI responses in conscious rats. Synapse. 2019;73:e22126.Hardingham, G.E., Bading, H., 2010. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nat. Rev. Neurosci. 11, 682.
【11】Wray NH, Schappi JM, Singh H, Senese NB, Rosenick MM. NMDAR-independent, cAMP-dependent antidepressant actions of ketamine. Mol Psychiatry. 2019;24:1833–43.Gould T, Zarate CA Jr, Rhompson SM. Molecular pharmacology and neurobiology of rapid-acting antidepressants. Anun Rev Pharm Toxicol. 2019;59:213–36.
【12】Maeng S, Zarate CA Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G, et al. Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: role of alpha-amino-3-hydroxy- 5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors. Biol Psychiatry. 2008;63:349–52.
Jelen LA, Young AH, Stone JM. Ketamine: a tale of two enantiomers. J Psychopharmacol. 2021;35:109–23.
【13】Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Barbosa LM, Andreazza AC, et al. Acute administration of ketamine induces antidepressant-like effects in the forced swimming test and increases BDNF levels in the rat hippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:140–4.
【14】Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M, et al. Rketamine: a rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects. Transl Psychiatry. 2015;5:e632.
【15】Shirayama Y, Chen ACH, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J Neurosci. 2002;22:3251–61.
【16】Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M, et al. Rketamine: a rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects. Transl Psychiatry. 2015;5:e632.
【17】Zhang K, Yang C, Chang L, Sakamoto A, Suzuki T, Fujita Y, et al. Essential role of microglial transforming growth factor-β1 in antidepressant actions of (R)-ketamine and the novel antidepressant TGF-β1. Transl Psychiatry. 2020;10:32.
【18】Musil R, Schwarz MJ, Riedel M, Dehning S, Cerovecki A, Spellmann I, et al. Elevated macrophage migration inhibitory factor and decreased transforming growth factor-β levels in major depression-no influence of celecoxib treatment. J Affect Disord. 2011;134:217–25.
【19】Wei Y, Chang L, Hashimoto K. Intranasal administration of transforming growth factor-β1 elicits rapid-acting antidepressantlike effects in a chronic social defeat stress model: A role of TrkB signaling. Eur Neuropsychopharmacol.https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2021.04.010 (in press)
【20】Yang C, Ren Q, Qu Y, Zhang JC, Ma M, Dong C, et al. Mechanistic target of rapamycin-independent antidepressant effects of (R)-ketamine in a social defeat stress model. Biol Psychiatry. 2018;83:18–28.
【21】Monteggia LM, Gideons E, Kavalali ET. The role of eukaryotic elongation factor 2 kinase in rapid antidepressant action of ketamine. Biol Psychiatry. 2013;73:1199–203.
【22】Aguilar-Valles A, De Gregorio D, Matta-Camacho E, Eslamizade MJ, Khlaifia A, Skaleka A, et al. Antidepressant actions of ketamine engages cell-specific translation via eIF4E. Nature. 2021;590:315–9.
【23】Grieco SF, Qiao X, Johnston KG, Chen L, Nelson RR, Lai C, et al. Neuregulin signaling mediates the acute and sustained antidepressant effects of subanesthetic ketamine. Transl Psychiatry. 2021;11:144.
【24】Yang C, Qu Y, Fujita Y, Ren Q, Ma M, Dong C, et al. Possible role of gut-microbiota in the antidepressant effects of (R)-ketamine in a social defeat stress model. Transl Psychiatry. 2017;7:1294.
【25】Yang B, Ren Q, Zhang JC, Chen QX, Hashimoto K. Altered expression of BDNF, BDNF pro-peptide and their precursor proBDNF in brain and liver tissues from psychiatric disorders: rethinking the brain-liver axis. Transl Psychiatry. 2017;7:e1128.
【26】Zhang K, Sakamoto A, Chang L, Qu Y, Wang S, Pu Y, et al. Splenic NKG2D confers resilience versus susceptibility in miceY. Wei et al. after chronic social defeat stress: beneficial effects of (R)-ketamine. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2021;271:447–56.【27】Zhang J, Ma L, Chang L, Pu Y, Qu Y, Hashimoto K. A key role of the subdiaphragmatic vagus nerve in the depression-like phenotype and abnormal composition of gut microbiota in mice after lipopolysaccharide administration. Transl Psychiatry. 2020;10:186
【28】Millan MJ, Agid Y, Brüne M, Bullmore ET, Carter CS, Clayton NS, et al. Cognitive dysfunction in psychiatric disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat Rev Drug Disco. 2012;11:141–68.
【29】Fujita A, Fujita Y, Pu Y, Chang L, Hashimoto K. MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity in mouse brain is attenuated after subsequent intranasal administration of (R)-ketamine: a role of TrkB signaling. Psychopharmacol. 2020;237:83–92.
【30】Fujita Y, Hashimoto K. Decreased bone mineral density in ovariectomized mice is ameliorated after subsequent repeated intermittent administration of (R)-ketamine, but not (S)-ketamine. Neuropsychopharmacol Rep. 2020;40:401–6
【31】Fujita Y, Hashimoto Y, Hashimoto H, Chang L, Hashimoto K. Dextran sulfate sodium-induced inflammation and colitis in mice are ameliorated by (R)-ketamine, but not (S)-ketamine: a role of TrkB signaling. Eur J Pharm. 2021;897:173954.
【32】Xiong Z, Chang L, Qu Y, Pu Y, Wang S, Fujita Y, et al. Neuronal brain injury after cerebral ischemic stroke is ameliorated after subsequent administration of (R)-ketamine, but not (S)- ketamine. Pharm Biochem Behav. 2020;191:172904.
制版︱王思珍
本文完