Brain︱新方法！血浆可溶性TREM2可作为脑小血管疾病白质损伤的潜在检测标志物

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撰文︱刘心朗

责编︱王思珍

脑小血管病（small vessel disease，SVD）是一种以大脑浅层和深部穿通动脉和小动脉病变为特征的疾病，也是步态障碍、认知障碍、情绪障碍和中风的主要原因【1】。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和高血压SVD是最常见的散发性SVD类型。常规核磁共振成像（MRI）可以反映SVD实质损伤的典型放射学特征，包括脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙和血管间隙扩张【2】。使用淀粉样蛋白正电子发射扫描（PET）测量脑血管淀粉样蛋白，可以在体内评估CAA的严重程度【3, 4】。

最近，在探究炎症生物标志物与SVD神经影像学标志物之间的关系的研究中，与脑血管病理学相关的炎症已经得到了越来越多的认识【5, 6】。靶向炎症已被用作SVD的一种新治疗方法。临床前研究结果表明，使用药物干预治疗抑制脑血管淀粉样蛋白诱导的小胶质细胞激活可缓解CAA的进展。然而，CAA和高血压SVD响应炎症反应的差异，很大程度上不清楚。

髓系细胞表面表达触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2），是一种免疫球蛋白超家族的先天免疫受体，影响细胞的多种功能，包括激活、炎症、吞噬作用、增殖和存活。在大脑中，TREM2主要表达于小胶质细胞，并被认为在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相关条件下调节促炎和抗炎小胶质细胞的激活【7】。脑脊液中的可溶性sTREM2（sTREM2）已被认为是许多神经退行性疾病中小胶质细胞激活的替代生物标志物【8, 9】。在血液中也可以检测到sTREM2，外周血中sTREM2的水平与脑脊液中sTREM2的水平密切相关【10, 11】，这提示外周sTREM2可能在中枢神经系统病理中发挥作用。但是，目前尚不清楚sTREM2的外周水平是否反映了SVD患者实质损伤的程度，是否与脑病理相关。

2021年9月13日，国立台湾大学医学院的Che-Feng Chang课题组在Brain上发表了题为“Plasma soluble TREM2 is associated with white matter lesions independent of amyloid and tau”的研究论文，提出了血浆可溶性TREM2与白质高信号相关，但与淀粉样蛋白病理和tau蛋白病理无关。这些发现强调了血浆可溶性TREM2作为小血管疾病（包括SVD）相关白质损伤的强预测标志物的潜在效用，同时提示了先天免疫反应可能是有效治疗这类疾病的潜在靶点。

该研究纳入受试者共76例：AD患者10例和自发性脑出血幸存者66例，其中脑淀粉样血管型脑小血管病（SVD-CAA）20例、高血压型脑小血管病（SVD-HTN）46例（表1）。对所有受试者脑部进行MRI和11C-PiB PET检测以评估放射小血管疾病标志物和脑淀粉样蛋白负荷，AD组和SVD-CAA组进行18F-T807PET检测以评估皮质tau蛋白病理。比较其血浆sTREM2水平及其与神经影像学标志物和脑淀粉样蛋白负荷的关系（图1）。

表1：样本详情

（图片引自：Tsai et al., Brain 2021; awab332）

图1 患者登记和影像学流程图

（图片引自：Tsai et al., Brain 2021; awab332）

研究者，首先，比较了SVD患者和临床AD患者的血浆sTREM2水平。与AD组相比：1）携带ApoE4等位基因的SVD患者明显更少，并且他们的简易精神状态量表（MMSE）结果更好（补充：MMSE是最具影响的标准化智力状态检查工具之一，其作为认知障碍检查方法，可以用于AD的筛查，简单易行）；2）SVD组与神经影像学SVD标志物相关，包括更高的微出血数和更大的WMH体积；3）PiB PET扫描中，SVD患者的淀粉样蛋白负荷较低；4）SVD患者和AD患者的血浆sTREM2水平没有显着差异（p = 0.690），SVD-CAA和 SVD-HTN 亚组之间的血浆sTREM2水平相当（p = 0.829）（图2）。然后，评估AD、SVD-CAA和SVD-HTN组中血浆sTREM2水平与其他血浆生物标志物（包括总tau蛋白、Aβ₄₀、Aβ₄₂、及Aβ₄₀与Aβ₄₂比值）之间的相关性发现：1）血浆sTREM2与AD中的其他血浆生物标志物不相关；2）然而，在SVD-CAA组中，血浆sTREM2水平与血浆Aβ₄₀水平呈正相关（p=0.033），也与血浆Aβ₄₂水平呈较强的相关趋势（p=0.055）；3）在SVD-HTN组中，血浆sTREM2与总tau蛋白水平呈正相关（p=0.028）。这些结果表明AD和SVD的血浆sTREM2有一定可比性。

图2  AD、SVD-CAA、SVD-HTN患者血浆sTREM2的Box图

（图片引自：Tsai et al., Brain 2021; awab332）

接下来，为了确定是否任何相关的SVD损伤与血浆sTREM2有相关性，作者评估了sTREM2和放射学生物标志物之间的关联。发现，血浆sTREM2与WMH体积呈正相关（p<0.001）（图3A），而与总的脑微出血数（p=0.495）（图3B）或脑淀粉样蛋白负荷（p=0.57）（图 3C）无相关。

图3  血浆sTREM2与神经成像标志物的相关性

（图片引自：Tsai et al., Brain 2021; awab332）

为了进一步研究在存在淀粉样蛋白和tau蛋白病变的情况下，小血管病变对血浆sTREM2水平的影响。研究者对Aβ阳性的SVD-CAA和AD患者进行了tau蛋白PET扫描以测量患者皮质的tau蛋白沉积。发现，在共25名患者中，12名（48%）患者为tau PET阳性，且他们的血浆sTREM2 高于tau PET阴性患者（p= 0.002）（图4）。通过将血浆sTREM2、tau阳性率、WMH体积和淀粉样蛋白负荷进行了多元线性回归分析后，发现血浆sTREM2仍与tau阳性（p=0.001）和WMH体积增大（p=0.013）分别相关，但与淀粉样蛋白负荷无关（p=0.221）。

图4 tau PET阴性和tau PET阳性扫描患者血浆sTREM2的Box图

（图片引自：Tsai et al., Brain 2021; awab332）

探究血浆sTREM2是否与认知状态的相关性发现：在AD和SVD患者中，MMSE评分和血浆sTREM2水平之间无显著相关性（p=0.160）。但有趣的是，在这两组患者中，tau PET阳性患者的MMSE评分仅与血浆sTREM2呈正相关（p=0.023），但在tau PET阴性患者中没有相关性（p=0.716 ）（图5A）。当校准年龄和受教育年限因素后，tau PET阳性患者的MMSE评分与血浆sTREM2水平之间仍具有显著性（p=0.049）。

研究者进一步采用WMH严重程度量表分层评估了SVD（SVD-CAA和SVD-HTN）患者的血浆sTREM2与MMSE评分之间的相关性。发现，在高WMH或低WMH的受试者中MMSE评分与血浆sTREM2之间均无显著相关性（图5B），这提示无论SVD阶段如何，血浆sTREM2与认知表现之间没有关联。

 图5 血浆sTREM2与认知评分的相关性

（图片引自：Tsai et al., Brain 2021; awab332）

文章结论与讨论，启发与展望

脑小血管疾病（SVD）是大脑浅层和深部小动脉的病变。白质高信号（WMH）是SVD严重程度和白质损伤的标志。虽然sTREM2依赖性炎症在SVD中的主要功能尚不清楚，但外周sTREM2是一种与SVD神经血管损伤有关的重要免疫反应。目前只有少数研究调查了血浆或血清sTREM2，其在中枢神经系统病理学中的作用仍然存在有争议的【12】。事实上，多项研究已经报道了外周sTREM2和脑脊液sTREM2水平之间有很强的相关性【10, 11】，表明外周sTREM2在CNS 病理学中的潜在作用。因此，研究血浆sTREM2水平与大脑中的白质病变和tau病理之间的关系将有助于进一步支持这些结论。

首先，本研究发现SVD患者与AD患者之间血浆sTREM2水平是具有可比性的。其次，SVD患者血浆sTREM2与WMH体积呈正相关，与Aβ 负荷无关，提示在SVD进展过程中骨髓细胞相关炎症增加和TREM2信号出现与脑Aβ沉积无关，可能与SVD中的白质病变有关。最后，较高的血浆sTREM2与较高的WMH体积分别与阳性的皮质tau病理相关，但与Aβ疾病中的淀粉样蛋白沉积无关，提示在tau蛋白介导的神经系统疾病中，高水平的sTREM2可能是AD或CAA中的一个潜在的预后标志物。然而在早期或晚期SVD中均未发现血浆sTREM2和认知评分之间的任何关联。

该研究的亮点之一是将SVD-CAA纳入研究内容，这使研究者能够发现SVD、Aβ和tau病理对血浆sTREM2升高的单独影响，因为CAA和AD在临床表现和病理学上常常相互重叠【13】。另一个重要亮点是该研究使用了体内分子成像来测量大脑Aβ和tau蛋白的病理，这使研究者能够实时研究它们与血浆sTREM2的关系。

这项研究也有局限性。首先，研究只测量了血浆sTREM2，而没有测量脑脊液中的水平。血浆sTREM2可能来自外周血，并受到其他系统性疾病的影响【14】。其次，SVD患者来自自发性脑出血的幸存者，而不是有其他临床表现的患者。然而，作者并不能完全排除观察到的sTREM2水平反映未溶解血肿引起的炎症的可能性，不过为了尽可能的减小这一因素的影响，该研究只纳入了在脑出血事件后至少6个月的患者。最后，缺乏来自正常健康对照组的sTREM2数据。

总的来说，该研究表明SVD相关的WMH与血浆sTREM2相关联，与大脑Aβ和tau沉积无关。研究也提示将来揭示TREM2与相关炎症、神经血管单元受损以及最终神经退行性变之间复杂关系的重要性，因为小血管病理在中风和其他神经退行性疾病中起主要作用。该研究还表明先天免疫反应可能是有效治疗脑小血管疾病等的潜在靶点。

原文链接： https://doi.org/10.1093/brain/awab332

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参考文献（上下滑动查看）  

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制版︱王思珍

本文完