Glia︱袁增强课题组揭示调控少突胶质前体细胞增殖新机制：c-Abl通过磷酸化Olig2

Original 袁增强等逻辑神经科学 2023-03-10

收录于合集

撰文︱袁增强，王树坤，张竣

责编︱王思珍

髓鞘（myelin）为轴突提供保护和代谢营养支持，保证神经元的完整性，实现动作电位的跳跃式传导，加速神经信号传递，是高度复杂的中枢神经系统形成的基础[1]。髓鞘形成不足或再生受阻影响大脑高级功能发挥，最终造成精神类、退行性等神经系统疾病[2]。因此，深入研究髓鞘化对于神经发育异常和相关疾病的临床治疗具有重要的理论和应用意义。

少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）是中枢神经系统中的髓鞘细胞，由少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）增殖和分化而来[3]。OPCs的增殖在髓鞘形成和再髓鞘化中是必不可少。Olig2作为碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子家族中的一员，在OLs发育过程中持续表达，是OPCs特异性的主要决定因子。然而，对OPCs增殖中Olig2的翻译后修饰知之甚少。

非受体酪氨酸激酶c-Abl在细胞中广泛表达，下游底物众多，在体内发挥多种重要的生物学功能[4]。近年来，c-Abl在中枢神经系统中被广泛研究，参与多种神经退行性疾病的发生与发展，包括阿尔兹海默症、帕金森氏病和运动神经元病等。然而，c-Abl在胶质细胞发育过程中的生物学功能还不清楚。

2022年2月13日，军事科学院军事医学研究院的袁增强课题组在Glia上发表了题为“c-Abl-induced Olig2 phosphorylation regulates the proliferation of oligodendrocyte precursor cells”的研究论文，揭示c-Abl介导Olig2磷酸化调控少突胶质前体细胞增殖。青岛大学联合培养研究生张竣和军事医学研究院孙建广博士为论文共同第一作者，袁增强研究员为论文通讯作者。研究发现特异性敲除c-Abl导致少突胶质细胞谱系基因表达减少，OPCs增殖不足，髓鞘形成受阻；在双环己酮草酰二腙（CPZ）诱导的脱髓鞘模型中，特异性敲除c-Abl小鼠出现再髓鞘化延迟现象。机制研究表明c-Abl磷酸化Olig2酪氨酸137位点，促进Olig2的同源二聚体以维持OPCs增殖。研究也发现长期服用临床用药尼罗替尼存在潜在的神经毒副作用。

大脑中的成髓鞘细胞——少突胶质细胞——是由少突胶质前体细胞（OPCs）分化而来，而OPCs增殖在神经系统发育中的髓鞘形成和脱髓鞘后的再髓鞘化中是必不可少[3]。转录因子Olig2在少突胶质细胞谱系中表达。然而，对Olig2在OPCs增殖中的翻译后修饰知之甚少。受体酪氨酸激酶及其配体（FGFR1/2）等参与了OPC增殖和分化，非受体酪氨酸激酶c-Abl定位于细胞核和细胞质，被发现参与生长因子信号转导等多种过程[5]。但是，c-Abl在OL谱系发育中的作用还未见报道。

作者首先检测了c-Abl在大脑发育不同阶段和不同原代神经细胞中的表达，发现随着大脑发育c-Abl的表达水平逐渐下降，在OPC中高表达，且与OPC特异性标志物共定位（图1），这提示c-Abl可能在少突胶质细胞发育中发挥重要作用。研究者发现出生14天的c-Abl cKO小鼠髓鞘发育异常，有髓轴突比例减低，PDGFRa/Olig2双阳性细胞数（OPC）和CC1Olig2双阳性细胞数（OL）的数量减少，BrdU标记OPC增殖细胞数明显减少（图2），这表明c-Abl在OPC增殖中发挥重要作用。同时，作者在体外验证了c-Abl磷酸化Olig2以促进OPC的增殖。

图1 c-Abl在大脑和不同神经细胞中的表达模式