JCI︱王军课题组揭示了长期饮酒导致认知灵活性受损的机制
撰文︱黄振波
责编︱王思珍
酒精成瘾（alcohol addiction）是一种慢性脑部疾病，其特征表现为强迫性饮酒行为，这往往与认知灵活性受损有关[1]。研究表明，背内侧纹状体（dorsomedial striatum，DMS）与认知灵活性密切相关[2]。中型多棘神经元 (medium spiny neurons，MSNs）是纹状体中主要的投射神经元：分为表达多巴胺 D1 受体的神经元（D1-MSN）和表达多巴胺D2受体的神经元（D2-MSN）。D1-MSN 和 D2-MSN 分别参与直接通路（direct pathway）和间接通路（indirect pathway），在行为控制中发挥不同作用[3]。胆碱能中间神经元（cholinergic interneuron，CIN）是背内侧纹状体中乙酰胆碱的主要来源[4]，丘脑的兴奋性输入会触发CIN特征性的簇状-暂停放电模式来调节上述D1-MSNs和D2-MSNs的功能，进而促进认知灵活性[5, 6]。然而，研究长期饮酒损伤决策灵活性是否与CIN调节D1-MSNs或D2-MSNs有关，以及各自发挥怎样的功能，尚不十分清楚。研究长期饮酒如何影响纹状体神经环路介导的认知灵活性将为酒精使用障碍提供新的治疗思路。
2022年2月15日，美国德州农工大学（Texas A&M University）的王军（Jun Wang）课题组在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）上发表了题为“Chronic alcohol drinking persistently suppresses thalamostriatal excitation of cholinergic neurons to impair cognitive flexibility” 的研究论文，作者发现，长期的酒精摄入抑制丘脑到背内侧纹状体胆碱能中间神经元突触传递功能，同时损伤背内侧纹状体胆碱能中间神经元对D1-MSN和D2-MSN活性的调节，进而损害认知的灵活性。马腾飞和黄振波为论文共同第一作者，王军教授为论文通讯作者。
通过行为学研究，作者发现长期酒精摄入导致大鼠认知灵活性受损。进一步的机制研究发现，长期饮酒抑制丘脑到背内侧纹状体CIN的兴奋性传导。在酒精戒断一天后，通过检测光诱发的兴奋性突触后电流（oEPSC），发现酒精组CIN的oEPSC 的幅度显著性低于饮水对照组（图1 B）。并且，在戒断酒精21 天后，这种抑制仍持续存在（图1 H）。
图1 长期酒精摄入持久性地抑制丘脑到背内侧纹状体胆碱能中间神经元的兴奋性信号传导。
（图源：Ma et al., J Clin Invest, 2022）
此外，长期的饮酒也显著性地增加CIN的自发放电活动（图2）。先前研究表明，与年轻小鼠相比，老年鼠的CIN自发放电也有显著的增加[7]。这启示我们：过量的酒精摄入可能不仅促使容貌老化，也使认知功能衰退。
图2 长期的酒精摄入和戒断引起了背内侧纹状体胆碱能中间神经元的自发放电增加。
（图源：Ma et al., J Clin Invest, 2022）
图3 长期的酒精摄入损伤背内侧纹状体胆碱能中间神经元对D1-MSN的抑制调节。
（图源：Ma et al., J Clin Invest, 2022）
背内侧纹状体CIN通过调节D1-MSN 和D2-MSN，在促进认知灵活性中起着重要作用。在生理情况下，激活CIN会抑制D1-MSN的活性（图3 D），促进D2-MSN的活性（图4 B）。但长期饮酒后CIN丧失这种调节作用（图3 E, 图4 C），从而损害行为灵活性。
图4 长期的酒精摄入损伤背内侧纹状体胆碱能中间神经元对D2-MSN的激活调节。
（图源：Ma et al., J Clin Invest, 2022）
最后，作者通过使用光遗传学技术增强丘脑和背内侧纹状体CIN的突触传递。在大鼠“Reversal learning”学习时，特异性光刺激丘脑到背内侧纹状体CIN的突触传递可减少长期饮酒导致的逆向学习障碍。
图5 长期酒精摄入对丘脑到背内侧纹状体CIN的信号传导及CIN对D1-MSN和D2-MSN调节影响的示意图。
（图源：Ma et al., J Clin Invest, 2022）
在本项研究中，作者证明：长期酒精摄入抑制丘脑到背内侧纹状体胆碱能中间神经元（CIN ）突触传递，增加CIN自发放电，损害CIN介导的对D1-MSN 的抑制和对D2-MSN的激活（图5）。这些改变可能通过阻止机体学习新的目标行为进而损害认知灵活性。研究结果为酒精成瘾者的认知灵活性障碍和强迫性饮酒行为提供了新的治疗思路。
长期饮酒抑制丘脑到背内侧纹状体CIN的信号传递，并一直持续到戒断后21天。作者研究发现丘脑的兴奋性神经递质释放的概率并没有降低，表明这种效应不是由突触前丘脑活动的降低引起，很可能是由于突触后CIN兴奋性神经递质受体的改变，具体的机制仍需要进一步研究。
酒精引起的CIN对MSNs调节丧失的确切机制尚不清楚。胆碱能毒蕈碱M4受体主要在D1-MSN中表达，研究表明M4受体负向调节D1-MSN活性[8]，饮酒后D1-MSN中的M4受体表达会降低[9]，这可能是饮酒导致CIN对D1-MSN抑制丧失的原因。但该推测需要进一步的实验证明。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/154969
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参考文献（上下滑动查看）
1.Luscher, C. and P.H. Janak, Consolidating the Circuit Model for Addiction. Annu Rev Neurosci, 2021.
2.Matamales, M., et al., Local D2- to D1-neuron transmodulation updates goal-directed learning in the striatum. Science, 2020. 367(6477): p. 549-555.
3.Kreitzer, A.C. and R.C. Malenka, Striatal plasticity and basal ganglia circuit function. Neuron, 2008. 60(4): p. 543-54.
4.Zhang, Y.F., J.N.J. Reynolds, and S.J. Cragg, Pauses in cholinergic interneuron activity are driven by excitatory input and delayed rectification, with dopamine modulation. Neuron, 2018. 98(5): p. 918-925 e3.
5.Ding, J.B., et al., Thalamic gating of corticostriatal signaling by cholinergic interneurons. Neuron, 2010. 67(2): p. 294-307.
6.Zucca, S., et al., Pauses in cholinergic interneuron firing exert an inhibitory control on striatal output in vivo. Elife, 2018. 7.
7.Matamales, M., et al., Aging-Related Dysfunction of Striatal Cholinergic Interneurons Produces Conflict in Action Selection. Neuron, 2016. 90(2): p. 362-73.
8.Jeon, J., et al., A subpopulation of neuronal M4 muscarinic acetylcholine receptors plays a critical role in modulating dopamine-dependent behaviors. J Neurosci, 2010. 30(6): p. 2396-405.
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制版︱王思珍
本文完