Front Aging Neurosci︱肠道准备可通过改变菌群组成影响术后谵妄

撰文︱杨周晶

责编︱王思珍

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种急性发作且病程短暂的脑功能障碍，其特点是注意力障碍、意识水平紊乱和认知功能改变，并且有明显的波动性[1]。术后谵妄与正常活动功能下降、住院日延长、住院费用增加和其他并发症有关[2]。据报道，术后谵妄的发病率在接受腹部大手术的患者中为10%至60%[3]。各种因素，包括围手术期干预，都与术后谵妄有关。最近的科学研究表明，肠道微生物群可以通过肠道-大脑轴调节大脑功能，这是肠道和大脑之间复杂的双向信号系统[4]。此外，有动物实验研究表明，腹部手术后肠道菌群组成异常可能与小鼠术后谵妄样行为的发病机制有关[5]。

择期行胃癌根治术的患者术前常常需要做肠道准备。先前的研究关于肠道准备对肠道微生物群的影响的结论并不一致。有研究表明，肠道准备对肠道微生物群没有显著影响，即使细菌总负荷减半，也不会改变微生物多样性[6]。但也有研究表明，肠道准备对肠道菌群有显著影响，大多数肠道菌群可能需要14天才能恢复到基线组成[7]。

基于以上几点，作者进行了一项单中心前瞻性随机对照研究，以探究这样的假设：机械肠道准备可能会改变胃癌患者肠道微生物群的状态和组成，并成为术后谵妄的风险因素。

2022年4月4日，复旦大学附属华山医院麻醉科的王英伟团队在Frontiers in Aging Neuroscience上发表了题为“Mechanical bowel preparation is a risk factor for postoperative delirium as it alters the gut microbiota composition :a prospective randomized single-center study”的文章，阐述了术前的肠道准备会增加术后谵妄的发生率，在研究了肠道准备和谵妄相关的菌群后，作者发现肠道准备引起的菌群变化中Bacteroides和Veillonella 可能与术后谵妄有关，Olsenella可能是降低POD发病率的有益细菌。

作者最终纳入了81例做胃癌根治术的患者、肠道准备组有40人、非肠道准备组有41人。在81例患者中，17例患者出现术后谵妄，其发病率为21.0%。在肠道准备组中，有13例患者发生了术后谵妄，在非肠道准备组中，有4例患者发生了术后谵妄。肠道准备组术后谵妄的发生率显著高于未准备组（32.5% vs 9.8%，P=0.025）。图1显示了两组患者术后5天的谵妄患者数量（图1）。两组患者术后谵妄的严重程度和持续时间没有明显差异。

图1 肠道准备组和非准备组术后5天出现谵妄的患者人数。

（图源：Yingwei Wang ,et al., Front Aging Neurosci, 2022）

在单变量分析中，作者发现年龄（风险比：1.16；95%置信区间（CI）：1.01-1.32；P=0.032）、手术时间（风险比：1.01；95%CI：1.00-1.02；P=0.019） 和机械肠道准备（风险比：4.45；95%CI：1.31-15.17；P=0.017） 与谵妄显著相关。在多变量分析中，作者发现肠道准备的患者发生术后谵妄的概率是没有做肠道准备的4.792倍（CI：1.274-18.028；P=0.020）。

随后作者进一步探究了肠道准备组和非肠道准备组菌群的差异性。发现两组患者菌群的α-多样性没有变化（P=0.66），但是加权的β-多样性存在差异（Adonis R²=0.062，P=0.048）（图2）。在属水平上，肠道准备组中菌群Bacteroides、Enterobacter、Fusobacterium、Veillonella、Haemophilus、Aggreatibacter、Barnesiella、Neisseria相对非肠道准备组显著增多（P<0.05)， 在非肠道准备组中菌群Anaerotruncus、Coprobacillus、Lactobacillus、Blautia、Olsenella、Asaccharobacter、Gardnerella、Lachnospiracea_incertae_sedis、Sporobacter（P<0.05）相对准备组显著增多（图3）。

图2 肠道准备组和非肠道准备组α和β多样性的差异

（图源：Yingwei Wang, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

图3 肠道准备组和非肠道准备组菌群差异

（图源：Yingwei Wang, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

作者进一步研究肠道微生物群与谵妄发病率之间的相关性，作者通过线性判别分析（LDA）检查了所有术后谵妄患者和所有非术后谵妄患者的粪便样本之间的不同微生物群，作者发现谵妄组和非谵妄组之间的粪便微生物群存在显著差异。在谵妄组中，Bacteroides、Mogibacterium、Campylobacter、Cloacibacillus、Clostridium XIVa、Peptostreptococcus、Veillonella丰度明显增高（P＜0.05），而在非谵妄组中，Pseudomonas、Collinsella、Olsenella丰度显著增高（图4）。结合肠道准备对菌群影响的差异，作者推测肠道准备引起的菌群变化中Bacteroides和Veillonella 可能与术后谵妄有关，Olsenella可能是降低POD发病率的有益细菌。

图4 术后谵妄组和术后非谵妄组菌群差异

（图源：Yingwei Wang, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，作者发现，肠道准备会改变肠道菌群，增加术后谵妄的发生率；其中，Bacteroides菌和Veillonella菌可能与术后谵妄发生有关，而Olsenella菌可能是降低术后谵妄发病率的有益细菌。有研究表明，Bacteroides和Veillonella均与认知功能下降有关，支持了本文所观察到的结果。

短链脂肪酸（主要包括乙酸、丙酸和丁酸）在几种认知功能障碍，如抑郁症、阿尔茨海默病（AD)、帕金森病（PD）和自闭症谱系障碍（ASD），中均起到了保护作用，并且有望成为认知功能障碍的治疗分子。有研究表明Olsenella可以产生短链脂肪酸中的一种成分-乙酸。因此，作者推测Olsenella可能通过产生短链脂肪酸降低术后谵妄（POD）的发生率。

该研究也有一定的局限性。首先入组的患者数量相对较少。需要扩大样本量进一步证实肠道准备对患者肠道菌群及谵妄的影响；其次Bacteroides、Veillonella和Olsenella在谵妄中的具体机制仍需要进一步实验验证。

尽管肠道准备是胃肠手术术前准备的常规操作，但已有多项研究提出肠道准备在胃部手术中的非必要性，及其潜在延长患者恢复时间的作用；许多中心已在胃部手术术前准备中摒弃了这一操作。本研究的结果进一步对胃部手术术前的肠道准备提出了挑战，同时也提出了术前使用益生菌以减少患者术后谵妄发生的可能性。

原文链接：https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.847610

通讯作者王英伟教授

（照片来提供自：复旦大学附属华山医院王英伟教授课题组）

王英伟，教授、博士生导师，复旦大学附属华山医院麻醉科主任。中华医学会麻醉学分会常委兼人工智能学组组长。中国医学装备协会麻醉学分会主任委员、中国神经科学学会麻醉与脑功能分会副主任委员，中国研究型医院学会麻醉专业委员会副主任委员、中国医疗器械行业协会麻醉与围术期医学分会副主任委员。国家自然科学基金二审专家。《Mol Pain》杂志编委和中文版主编，《国际麻醉学与复苏杂志》副总编，《中华麻醉学杂志》常务编委。发表SCI论著60余篇，获得国家自然科学基金重点项目、国家863重点攻关课题、科技部重大专项等国家级课题10余项。荣获教育部“新世纪优秀人才”、上海市“优秀学术带头人”、“银蛇奖”、“启明星”、“曙光学者”等荣誉。

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1.Marcantonio ER. Delirium in Hospitalized Older Adults. N Engl J Med 2017; 377: 1456-66.

2.Sprung J, Roberts RO, Weingarten TN, et al. Postoperative delirium in elderly patients is associated with subsequent cognitive impairment. Br J Anaesth 2017; 119: 316-23.

3.Brouquet A, Cudennec T, Benoist S, et al. Impaired mobility, ASA status and administration of tramadol are risk factors for postoperative delirium in patients aged 75 years or more after major abdominal surgery. Ann Surg 2010; 251: 759-65.

4.Ridaura V, Belkaid Y. Gut microbiota: the link to your second brain. Cell 2015; 161: 193-4.

5.Zhang J, Bi JJ, Guo GJ, et al. Abnormal composition of gut microbiota contributes to delirium-like behaviors after abdominal surgery in mice. CNS Neurosci Ther 2019; 25: 685-96.

6.O'Brien CL, Allison GE, Grimpen F, Pavli P. Impact of colonoscopy bowel preparation on intestinal microbiota. PLoS One 2013; 8: e62815.

7.Nagata N, Tohya M, Fukuda S, et al. Effects of bowel preparation on the human gut microbiome and metabolome. Sci Rep 2019; 9: 4042.

制版︱王思珍

本文完