Neuron重磅综述︱盛祖杭团队聚焦轴突线粒体的维持与能量供给在神经退行性疾病和神经损伤后修复过程中的重要作用

撰文︱黄宁，程秀唐，盛祖杭

责编︱王思珍

神经元是一类结构上高度特化的细胞，它的极性结构主要由胞体（soma）、树突网络（dendritic arbors）以及一根狭长且遍布分支和末梢的轴突（axon）所构成。以大鼠大脑黑质纹状体的多巴胺能神经元（nigrostriatal dopaminergic neuron）为例，其轴突分支致密，长度总和约有半米，而在人类大脑中，神经元轴突的结构则更加复杂。ATP是细胞内能量最直接的来源，作为功能上特化的神经元需要大量的能量用于补给轴突上的离子通道和离子泵，从而维持静息和激发动作电位，以及神经递质的传递。据统计，人脑的质量仅占全身质量的2%，却需要消耗机体总ATP的近20%，神经元轴突末端所消耗的ATP更是占到整个神经元细胞总量的55%。因此，维持神经元轴突的能量供应和平衡对于神经元正常生理功能以及损伤后修复再生至关重要。

ATP在细胞内主要通过糖酵解和线粒体内的氧化磷酸化产生。与增殖细胞主要依赖糖酵解供能不同，神经元主要依赖线粒体的氧化磷酸化产生ATP。尽管ATP在相邻的轴突末端间可以快速扩散，ATP在狭长轴突中的扩散能力却十分有限。因此，轴突主要通过线粒体的远程运输与锚定将健康的线粒体运送至轴突分支（axon branches）、生长锥（growth cones）、郎飞结（nodes of Ranvier）、突触前末梢 （presynaptic terminals）等能量消耗较大的区域，同时将老化或受损的线粒体清除。近年来越来越多的研究发现中枢神经系统疾病和损伤与轴突线粒体的功能异常以及所致能量供给缺陷密切相关，因此，保障轴突线粒体的健康与能量供给成为了神经退行性疾病治疗与神经损伤后再生修复研究的前沿热点。

2022年4月16日，美国国立健康研究院（NIH）盛祖杭团队受邀在Neuron发表了专题综述“Programming axonal mitochondrial maintenance and bioenergetics in neurodegeneration and regeneration”，作者分别为程秀唐（Xiu-Tang Cheng）博士和黄宁（Ning Huang）博士，通讯作者为盛祖杭（Zu-Hang Sheng）研究员。本文系统地总结了近年来轴突线粒体与轴突能量代谢领域研究的前沿进展，并结合该团队在相关领域所取得的系列研究成果，提出核心科学观点：轴突线粒体维持异常与能量供给缺陷是神经退行性疾病与中枢神经系统损伤修复的重要原因。本文还深入讨论了将维持轴突线粒体健康与能量稳态作为靶点，促进神经损伤后存活与再生的新思路。

一、 保障轴突线粒体健康的线粒体生物学机制与信号通路

本文首先系统描述了神经线粒体生物学（neuronal mitochondrial biology）中维持轴突线粒体功能的四个关键机制：线粒体生成（biogenesis）、融合与分裂（fission and fusion）、质量控制 (quality control)、运输与锚定（trafficking and anchoring）。轴突线粒体的运动状态大致可以分为三类：双向运输、静止以及变向运输，它们是一系列马达蛋白、线粒体锚定蛋白和衔接蛋白响应上游信号，协同作用的结果。作者以轴突线粒体的运输与锚定作为切入点，重点梳理了神经发育过程中的生长信号；突触活动中的钙信号；能量感知相关的AMPK信号；氧化压力与活性氧（ROS）信号, 以及糖基化信号（glycosylation）等信号通路对轴突线粒体运输与锚定的调控作用，强调了轴突线粒体分布和运输在不同大脑生理过程中的重要性（图1）。

图1 保障轴突线粒体健康的线粒体生物学机制与信号通路

（图源：Cheng XT, Huang N, Sheng ZH, Neuron, 2022）

二、神经退行性疾病中的渐进性能量缺陷（Energy Deficits）

在神经退行性疾病中，在包括帕金森症（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默症（AD）等衰老相关的神经退行性疾病中，均发现了能够造成轴突线粒体运输、功能异常以及线粒体自噬与质量控制缺陷的基因突变, 最终导致慢性的能量缺陷(energy deficits)。此外，一些神经退行性疾病中的蛋白异常沉积（如APP、α-synuclein等）也会影响到线粒体的功能和运输。因此，轴突线粒体功能异常被认为是神经退行性疾病中的核心问题之一，如何从轴突中移除或清除功能异常的线粒体，并替换成健康的线粒体成为了恢复轴突能量供给的核心步骤。本章节总结了不同神经退行性疾病中影响轴突线粒体功能与动态的相关突变，并重点讨论了在急性和慢性线粒体损伤下，神经元通过两种不同途径控制轴突线粒体质量（图2）。

图2 神经退行性疾病中的渐进性能量缺陷

（图源：Cheng XT, Huang N, Sheng ZH, Neuron, 2022）

三、中枢神经系统损伤造成的急性能量危机（Energy Crisis）

通常情况下，处于发育过程中的神经元轴突具有较强的生长能力，而成熟的中枢神经系统神经元迫于内在与外在的诸多复杂限制因素，一旦轴突受损后很难再生，最终导致永久性的神经功能缺损。轴突再生过程需要消耗大量能量，包含如生长锥再生，细胞骨架网络重组、突触与神经环路再连接等一系列精细的生物学过程，而这些过程均需要健康的轴突线粒体为其供给能量。近年来的研究发现大脑损伤、脑卒中等中枢神经系统急性损伤会直接破坏轴突线粒体的完整性，造成受损局部急性能量危机致使轴突再生变得更加困难。本章节中主要从轴突神经元的运输与锚定功能入手，讨论了通过关闭轴突线粒体锚定功能；以及促进轴突线粒体双向运输两种策略促进轴突损伤后再生修复的研究进展（图3）。

图3 中枢神经系统损伤造成的急性能量危机

（图源：Cheng XT, Huang N, Sheng ZH, Neuron, 2022）

四、恢复轴突能量稳态作为促进神经损伤后再生修复的潜在策略

由于在慢性神经退行性疾病的发展过程中和在急性神经损伤中经常伴随着轴突能量缺失和能量危机，如何恢复轴突能量代谢则成为缓解神经退行性疾病进程，帮助神经损伤后存活再生的潜在靶点。除了通过调节轴突线粒体运输/锚定、形成、质量控制等线粒体生物学机制来保障轴突线粒体健康外，本章节还结合最新文献，梳理了以下三种潜在的临床治疗策略：1）线粒体跨细胞转移（transfer）与体外线粒体移植（transplantation）在治疗小鼠脊髓损伤与脑缺血等急性损伤中的应用与进展；2）胶质细胞-轴突间通过外泌体传递代谢信号，维持轴突线粒体功能的研究进展；3）通过使用肌酸（creatine）等能量代谢相关化合物治疗脊髓损伤的最新进展。这些研究开拓了人们对恢复能量代谢（bioenergetic restoration）治疗神经损伤的认识，也为将来开发可能的治疗策略提供新的思路（图4）。

图4 恢复轴突能量稳态作为促进神经损伤后再生修复的潜在策略

（图源：Cheng XT, Huang N, Sheng ZH, Neuron, 2022）

五、总结与展望

综上所述，本综述系统概述了神经元在健康、神经退行性疾病、神经损伤后再生三种不同状态下维持轴突线粒体健康与能量代谢所面临的挑战和相关信号通路，并提出轴突线粒体质量维持障碍和能量供给缺陷是造成神经退行性疾病发生发展和神经损伤后再生失败的重要原因。此外，本综述还总结了对以恢复能量供给作为靶点缓解神经损伤的可能方法和策略。最后，结合该实验室最新的研究成果，探讨了调控轴突线粒体运输和轴突-少突胶质细胞间的代谢信号作为能量恢复治疗靶点的可能性。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00251-3

通讯作者 盛祖杭 研究员

（照片提供自NIH盛祖杭实验室）

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通讯作者简介（上下滑动阅读）  

盛祖杭（Zu-Hang Sheng）

Senior investigator,

Chief of Synaptic Functions Section, NINDS, NIH

实验室主要研究方向：

Sheng laboratory focuses on mechanisms regulating axonal transport that is essential for the maintenance of synaptic function and axonal homeostasis. Using genetic mouse models, his group is addressing several fundamental questions: (1) how mitochondrial transport is regulated to sense changes in synaptic activity, mitochondrial integrity, axon injury and pathological stress; (2) how neurons coordinate late endocytic transport and autophagy-lysosomal function to maintain cellular homeostasis and distal degradation capacity; (3) how impaired transport contributes to synaptic dysfunction and axonal pathology in neurodegenerative diseases. These studies have led to the identification of three motor adaptor and anchoring proteins (syntaphilin, Snapin, and syntabulin) that regulate axonal transport of mitochondria, endo-lysosomes, autophagosomes, and synaptic cargoes. The long-term goal of the laboratory is to decipher mechanisms (1) boosting axonal and synaptic energy metabolism and (2) enhancing autophagy-lysosomal function for efficient clearance of dysfunctional organelles and aggregated proteins that are associated with major neurodegenerative diseases. Pursuing these investigations will advance our knowledge of fundamental processes that may affect human neurological disorders.

更多Sheng Lab资讯请访问https://research.ninds.nih.gov/sheng-lab。实验室目前招聘博士后，具体研究领域与申请方式请访问https://research.ninds.nih.gov/sheng-lab/postdoctoral-fellowship-opening 。

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制版︱王思珍

本文完