Neural Regen Res 综述︱Rho激酶及其抑制剂Fasduil治疗神经退行性疾病的优势

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撰文︱王   青，宋丽娟

责编︱王思珍

Rho激酶（Rho-associated kinases，ROCKs）属于丝氨酸-苏氨酸家族，是Rho GTPase的重要下游效应器，通过调控细胞的收缩、迁移、增殖和凋亡等，参与多种免疫细胞和组织细胞的生物学效应。ROCKs以两种亚型存在：ROCK1和ROCK2，它们的分布模式相似，很少有特定器官和/或组织的表达水平显著高于其他器官和/或组织[1]。在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中，ROCKs的过度活化会导致氧化应激、炎症失控、免疫异常、能量代谢紊乱、神经细胞丢失、反应性胶质增生和CNS突触传递受损等，进而促进CNS退行性疾病的发展。研究发现在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和多发性硬化（multiple sclerosis, MS）等疾病的患者和动物模型中均检测到了ROCKs的异常激活，这表明ROCKs参与了这些疾病的病理过程，可能是其关键的发病机制之一[2]。因此，ROCKs已成为治疗神经退行性疾病的重要靶点。

图1. Rho/ROCKs信号通路

（图源：Wang Q, et al., Neural Regen Res, 2022）

ROCKs的抑制可促进神经轴突伸展、轴突再生和突触重塑等，在原发性或继发性神经损伤的治疗中显示出广泛的临床应用前景。来自山西中医药大学的马存根教授团队近年来一直致力于研究Rho激酶抑制剂Fasudil及其衍生物对MS、AD和PD等CNS变性疾病的治疗作用及其机制。系列研究成果发表了多篇SCI论文及国内高水平期刊论文，并多次应邀在国内外学术会议上进行了口头报告及壁报交流。

2022年4月29日，山西中医药大学马存根教授课题组基于团队近几年的研究成果，在Neural Regeneration Reseasrch上发表了题为“Advantages of Rho-associated kinases and their inhibitor fasudil for the treatment of neurodegenerative diseases”的综述文章。王青副教授为论文第一作者，马存根教授和肖保国教授为共同通讯作者。综述分析了马存根教授团队和其他团队的研究结果，首次系统地描述了CNS炎性变性疾病中Rho激酶的异常活化对T细胞、B细胞、小胶质细胞（microglia，MG）、星形胶质细胞（astrocytes，AS）、少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）和周细胞等的作用，总结了Fasudil在几种炎性变性疾病实验模型中的治疗潜力，阐明了其发挥作用的细胞和分子机制，提出了Fasudil，特别是与细胞疗法的联合使用是一种新型的有潜力的治疗方法。（拓展阅读：马存根课题组最新进展，详见“逻辑神经科学”报道：Front Aging Neurosci 综述︱星形胶质细胞在脑缺血后神经血管单元中的双刃剑作用）

研 究 进 展

一、ROCK参与了多种CNS炎性变性疾病的病理过程

AD是一种常见的老年神经退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明，但神经元中过度磷酸化的Tau蛋白和细胞外沉积的β-淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）是典型的病理特征，也是突触损伤和树突棘丢失的主要原因。ROCKs的过度激活不仅能诱导毒性Aβ1-42的形成，促进Aβ的沉积，还可与Aβ共同引起突触损伤和丢失[3]。PD中α-synuclein（α-syn）的异常高表达是导致多巴胺能神经元进行性变性的主要诱导因素，ROCKs信号通路的激活也参与了α-syn诱导的神经元传递受损、氧化应激、线粒体变性、脂质代谢缺陷和内质网应激等效应[4]。MS是一种慢性炎性脱髓鞘疾病。ROCKs在MS患者高度表达，其上游效应器RhoA在病灶区上调。RhoA/ROCKs调节受损和脱髓鞘部位炎症细胞的募集和激活，并加剧炎性反应和脱髓鞘[5]。

图2. Rho/ROCK与AD, PD和MS

（图源：Wang Q, et al., Neural Regen Res, 2022）

二、ROCKs信号通路对免疫细胞和CNS细胞的调节作用

ROCKs信号在免疫细胞（T细胞、B细胞和MG）、AS、少突胶质细胞和周细胞中高度表达，影响和调控这些细胞的行为，影响CNS炎性变性疾病的进程。

1. ROCKs信号通路对T细胞的调节作用：当T细胞被激活进行迁移和定位时，ROCKs在丝状伪足和板状伪足的细胞结构中高度活跃，这对T细胞粘附、迁移、分化、增殖和存活非常重要。如ROCK2的活化与Th17的极化密切相关，杂合子ROCK2缺陷小鼠的Th17分化受损，且伴随着维甲酸相关的孤独核受体γt（retinoid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt）的表达降低和Th17细胞因子的分泌减少[6]。此外，T细胞中ROCK1缺陷会导致Th2细胞因子白介素-5（interleukin-5，IL-5）和IL-13的表达降低[6]。因此，ROCK1和ROCK2可能有助于不同Th亚型的分化。

2. ROCKs信号通路对B细胞的调节作用：ROCKs作为调节肌动蛋白的重要信号分子，不仅调节B细胞骨架的重塑，还可以促进B细胞的发育、增殖和分化。如ROCKs可以激活B细胞激活因子（B cell-activating factor，BAFF）/BAFF-R的信号转导，增加B细胞的存活率[7]。而特异性抑制ROCK1后，可以显著消除张力蛋白同系物（PTEN）/ PI3K信号，从而降低B细胞的活化程度。此外，ROCKs还可以通过抑制AKT激活和促进叉头转录因子O1（FoxO1）来调节生发中心（germinal centers，GCs）中B细胞的形成和维持[8]。因此，ROCKs参与B细胞反应的调节可能具有直接和广泛的治疗意义。

图3. 不同类型细胞中，ROCKs可作为多种受体的游效应器

（图源：Wang Q, et al., Neural Regen Res, 2022） 

3. ROCKs信号通路对巨噬细胞/小胶质细胞的调节作用：MG是CNS的常驻免疫细胞，持续监测中枢微环境，并在各种损伤的早期被激活，起到神经保护和神经损伤的双重作用。研究发现，ROCKs在激活的MG中高度表达，并保持其激活特征，如促炎的M1表型、吞噬/分泌结构域及神经毒性增加等[9]。因此，在神经元和MG的共培养体系中，ROCKs抑制剂可以保护系统中的神经元免受损伤。且只有MG存在的情况下，ROCKs抑制剂才能保护多巴胺能神经元免受MPTP诱导的毒性[10]。而ROCKs/P38MAPK/NF-κB通路也被证实参与了P2Y和P2Y受体介导的MG炎性反应的发生和维持[11]。此外，ROCKs对于补体受体3（complement receptor3，CR3）介导的MG吞噬是必需的[12]。因此，ROCKs抑制剂是减少MG介导的神经损伤的有效策略，特别是对于保护神经元免受MG的损伤具有广泛的意义。

4. ROCKs信号通路对AS的调节作用：在CNS中，AS可通过被称为反应性AS增生的过程对各种形式和程度的损伤作出反应。ROCKs可以在反应性AS的细胞质和质膜中高表达，这意味着反应性AS介导的炎症反应、神经毒性以及胶质瘢痕的生长、迁移和形成与ROCKs的活化密切相关[13]。ROCKs抑制剂可以逆转这些效应。ROCKs调控AS的作用机制主要与其抑制AS谷氨酸转运体，激活Arp2/3或寡黄素-1信号和上调PTEN信号有关[14]。因此，ROCKs对反应性AS增生具有重要的作用。

5. ROCKs信号通路对少突胶质细胞的调节作用：由于ROCKs的激活是稳定肌动蛋白细胞骨架所必需的，少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells，OPCs）的迁移、增殖和分化以及OLs质膜的延伸均可受ROCKs的调节[15]。如硫酸软骨素蛋白多糖可以通过激活Rho/ROCKs通路，调节受损成人脊髓中OLs的分化和凋亡[16]。采用siRNA选择性灭活ROCKs，髓鞘蛋白的表达水平可上调55%-65%。鸟嘌呤核交换因子（GEF）Vav3是ROCKs上游的一种激活剂，在OPCs中被敲除，会导致细胞分化显著增加，促进每个细胞形成的髓鞘数量。OPCs和OLs的行为还可受到ROCKs下游信号分子的调节，如MLC的磷酸化。因此，ROCKs的抑制有助于髓鞘再生，可作为髓鞘再生的靶点用于进一步研究。

6. ROCKs信号通路对周细胞的调节作用：ROCKs被描述为周细胞形状和收缩力的调控器。过度表达ROCKs的周细胞表现出高度收缩，在中央收缩的细胞质团周围含有大量富含肌动蛋白的投射物，并表现出收缩、基质变形表型，其频率比对照周细胞高1.5倍。多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil，PMN）-周细胞连接可通过抑制周细胞中的ROCKs信号通路，诱导周细胞骨架的松弛。周细胞松弛有助于血管基底膜周细胞之间的间隙打开，促进PMN外渗[17]。这增加了周细胞可能成为调节炎症治疗的靶点的可能性。此外，ROCK信号的改变也导致周细胞介导的内皮细胞生长停滞显著消失。这些研究强烈表明，ROCKs抑制可能是一种治疗策略，可以减少病理学中发生的周细胞介导的毛细血管收缩。

三、抑制ROCKs的神经生物学

ROCKs活性增加导致T细胞、B细胞、MG、AS、OLs和周细胞的异常行为，从而导致CNS炎性变性疾病的常见病理特征，如轴突变性、蛋白质清除功能障碍、神经炎症和免疫失衡等。仅针对其中一种疾病特征的治疗不太可能超过所有其他途径并阻止疾病进展。因此，能够影响其中几个过程的药物将具有明显的优势。而ROCKs信号通路在所有这些过程中都很重要，因此有望成为新治疗方法的一个有希望的靶点。

1. ROCKs介导的免疫失衡和神经炎症：免疫失衡和神经炎症与各种CNS炎性变性疾病的病理生理学有关，是目前主要的治疗目标。这些细胞中ROCKs活性的增加，一方面，维持了免疫细胞的促炎表型；另一方面，促进了炎症因子和粘附分子的分泌，从而促进免疫失衡和神经炎症的恶化[18]。因此，抑制ROCKs可以逆转免疫失衡和神经炎症。对ROCKs抑制剂Fasudil或Y-27632的研究也证明了这一点，它们可通过免疫调节和抑制神经炎症的作用治疗CNS炎性变性疾病。

2. ROCKs与神经保护：肌动蛋白丝的动态聚合和解聚是神经元生长和突触可塑性所必需的，而ROCKs的调控起至关重要的作用。CNS受损后，凋亡的神经元、髓鞘碎片和浸润性免疫细胞等因素均可激活ROCKs信号通路。ROCKs的激活增强了轴突末端的收缩力和突触前收缩，从而导致神经再生失败和突触可塑性失衡。ROCKs抑制剂可以抵消轴突收缩，恢复突触的可塑性[19]。此外，ROCKs还参与调节神经元凋亡和存活。即增加ROCKs活性可诱导神经元对伤害性刺激的反应，抑制ROCKs活性可减少神经元凋亡，发挥神经保护作用[20]。

四、ROCKs抑制剂- Fasudil在神经退行性疾病中的应用

Fasudil是第一个临床使用的ROCKs抑制剂，被用于治疗脑血管痉挛。在动物实验中，对CNS炎性变性疾病有良好的疗效。

1. 在MS中的应用：实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是MS的经典动物模型。Fasudil治疗可降低EAE的发病率，延长发病时间，缓解病情，改善神经炎症和脱髓鞘，保护BBB的完整性。此外，Fasudil的活性代谢产物Hydroxyfasudil以及Fasudil的衍生物，如WAR-5和FSD-C10，对EAE也有治疗作用。且与Fasudil相比，HF和FSD-C10不仅具有良好的治疗效果，还具有较低的细胞毒性和副作用[21]。

2. 在AD中的应用：Fasudil及其衍生物FSD-C10能显著改善APP/PS1小鼠的认知功能障碍，治疗机制与其有效降低海马区Aβ42、磷酸化Tau蛋白和β-位点APP裂解酶的表达有关[22]。Fasudil还可降低Aβ诱导的原代皮质神经元中的Cofilin磷酸化和急性突触损伤，发挥神经保护作用[20]。此外，Fasudil抑制AD模型的保护机制也可通过抑制神经炎症和氧化应激来实现。

3. 在PD中的应用：Fasudil对MPTP-PD小鼠具有多靶点神经保护作用，可通过抗炎、抗氧化和促进神经营养因子的分泌改善小鼠的运动功能。具体而言，Fasudil可以抑制IL-1β、TNF-α、TLR-2、iNOS和gp91Phox的表达，并促进抗氧化因子如Nrf2、Hmox以及神经营养因子的水平[23]。其机制可能与激活PI3K/P-Akt和WNT1/Fzd1/β-catenin等细胞信号通路有关。此外，Fasudil还可通过清除α-syn提高多巴胺能神经元存活率，抑制脑内炎症反应。

图4. ROCKs抑制剂治疗神经退行性疾病的机制

（图源：Wang Q, et al., Neural Regen Res, 2022）

4. 在肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）中的应用：Fasudil可减少 ALS小鼠运动神经元的丢失，改善运动症状，显著延缓疾病进展，延长生存期。神经炎症检测显示，Fasudil抑制AS和MG的异常激活，并减少促炎细胞因子和趋化因子（如TNF-α、IL-6、CCL2、CCL3和CCL5）的释放[24]。然而，当ALS小鼠出现症状时，Fasudil仅在短时间内改善雄性小鼠的运动功能，但小鼠的存活时间没有显著延长。

5. 在亨廷顿病中的应用：在3-硝基丙酸（3-NP）诱导的亨廷顿病模型中，Fasudil可以改善运动能力，保护线粒体功能，减少氧化应激、炎症和凋亡标志物的表达，机制与Fasudil激活Akt/eNOS信号通路有关[25]。

五、Fasudil联合细胞治疗CNS炎性变性疾病

Fasudil在体内外均可促进神经干细胞的动员和分化。还可通过抑制炎症和促进神经营养因子的分泌，为移植的干细胞提供理想的生存环境。因此，Fasudil联合神经干细胞或骨髓间充质干细胞治疗AD、PD和MS的效果优于单用干细胞或Fasudil [26-28]。而且Fasudil预处理骨髓间充质干细胞后，可加速干细胞的增殖，促进神经营养因子的分泌。

总 结 与 展 望

到目前为止，大多数针对CNS炎性变性疾病的药物在改善临床症状和阻止疾病进展方面能力有限。在病理条件下，ROCKs的异常活化促进了神经炎症、氧化应激、能量代谢紊乱和神经抑制等致病机制，成为治疗CNS炎性变性疾病的有效靶点。Fasudil是第一个临床使用的ROCKs抑制剂，对CNS炎性变性疾病显示出了良好的治疗效果，且它对ROCKs的选择性有限，在治疗浓度下也可能作用于其他激酶。而抑制其他激酶也可能有助于Fasudil的治疗作用，尤其是对于病因复杂的CNS疾病。除了靶向选择性外，药物的化学结构可能也很重要。例如，Y-27632和Fasudil对肌动蛋白重塑和轴突生长有类似的作用，但只有Fasudil可以减弱α-syn的聚集，主要是因为Fasudil特定的蛋白质结合特性与其抑制ROCKs的能力不同。因此，比较不同ROCKs抑制剂的疗效和分子机制，对开发具有高安全性和有效性的药物更有意义。

原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.335827

第一作者：王青副教授（左一）；第二作者：宋丽娟副教授（左二）；通讯作者：肖保国教授（右二）；通讯作者：马存根教授（右一）。

（照片提供自：山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室）

基金支持：国家自然基金（81473577，81903596和82004028），中国博士后科学基金项目（2020M680912），中国教育部药用资源与天然药物化学重点实验室开放项目（2019004）。

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实验室及通讯作者简介（上下滑动阅读）  

山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室是国家中医药管理局重点学科。经过多年的建设，学科逐步凝练形成了四个稳定的研究方向，即中西医结合防治缺血性脑血管疾病的作用及其机制研究、中西医结合防治多发性硬化和其他脱髓鞘疾病的作用及其机制研究、中西医结合防治阿尔茨海默病和血管性痴呆的作用及其机制研究、中西医结合防治帕金森病和其他运动障碍性疾病的作用及其机制研究。这四个方向均以中医学理论益气活血法防治上述疾病为研究特色；并形成了基于这些疾病以神经炎症、氧化应激和异常的免疫反应等病理特征为共同发病基础，运用中医学传统理论“异病同治”进行干预的研究优势。

马存根，系中心/研究室主任，二级教授，博导，学科带头人，教育部中医学类教学指导委员会委员；世界中医药学会联合会仲景传承与创新专业委员会/中华中医药学会仲景学术传承与创新共同体副理事长。研究方向为中西医结合防治中枢神经系统疾病。先后发表学术论文260余篇，其中SCI收录期刊60余篇，并被Immunol Res、Glia等期刊论文正面引用数百次。

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制版︱查佳雪

本文完