Front Aging Neurosci︱杨元团队揭示脑功能性连接在轻度认知障碍中的性别差异

撰文︱李   宏

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment）被定义为在特定年龄，认知能力下降大于预期，但不会对日常生活造成显著影响。轻度认知障碍通常被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的前驱阶段。目前的医学临床证据表明，从轻度认知障碍到AD的年转化率在20%以上，大约半数的轻度认知障碍患者会在5年内发展为AD所致的痴呆症[1]。先前的研究表明，女性受轻度认知障碍的影响大于男性。除了流行差异外，轻度认知障碍的女性比处于同一疾病阶段的男性会经历更大的认知衰退，从而更快地发展为AD所致的痴呆症[2]。在进行各种神经心理学任务方面，女性AD患表现的较男性更为差强人意，并且有更大的总脑萎缩和颞叶退化现象[3]。最近的医学科研研究致力于将这一脑病理学性别差异与神经影像标志物联系起来，例如海马体（hippocampus）的体积。研究显示海马体萎缩率对女性认知退化的影响大于男性[4]。 

2022年08月10日，美国俄克拉荷马大学由杨元教授带领的科研团队在《衰老神经科学前沿》（Frontiers in Aging Neuroscience）上发表了题为“Sex differences in brain functional connectivity of hippocampus in mild cognitive impairment”的研究论文，阐明了轻度认知障碍患者大脑中的海马体功能连接存在性别差异，并证明了其差异主要是存在于海马-楔前体和海马-脑干功能性连接的改变。这一研究成果将有助于开发有性别针对性的精准靶向疗法来逆向改变海马-楔前体和海马-脑干功能性连接，从而达到延缓或者中断从轻度认知障碍到AD痴呆症的发病进程。

最近的研究表明脑成像标志物，特别是海马体体积，对预测和诊断轻度认知障碍具有重要意义。然而，现有的文献尚未阐明海马体与其他脑区的功能性连接在轻度认知障碍的性别差异中起到的作用。本研究旨在扩展对病理生理性别差异背后机制的理解并寻找性别相关的脑成像标志物。该研究的理论依据建立在海马体与其他脑区的功能连接存在性别差异，以及轻度认知障碍特异性差异的假设基础上。基于这一假设，研究人员对AD神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）中的功能核磁成像数据进行了分析。AD神经影像学计划开始于2003年，涉及在美国和加拿大的63个不同区域样本。在分析前期，研究人员对数据进行了筛选以保证所有患者具有相似的生理心理指标，并进一步对其与年龄和性别结构相似的正常组进行对照。患者和对照组中各有50%的女性。研究采用了NITRC开发的脑功能连接工具包（NITRC Functional Connectivity Toolbox）[5] 进行数据分析。通过分析，研究人员发现左右海马体旁回、海马体和杏仁核在两性中都有显着的组间差异。具有性别特异性的区域连接是海马体-楔前叶皮层和海马体-脑干连接。在轻度认知障碍中，女性的右侧或左侧海马体与对侧的楔前叶皮层的连接显著减弱。这种差异通过比较框在图1（以右侧海马体为参考）与图2（以左侧海马体为参考）显示出来。同时，研究人员在女性脑干中还检测到了性别特异性的海马体-脑干连接减弱（图3）。

图1. 以右侧海马为参考的的性别特异性病理特征。这一结果显示了轻度认知障碍和正常认知组存在显著差异的区域。橙色箭头表示右海马体与楔前叶皮层连接的性别差异区域。

（图源：J. Williamson, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

图2. 以左侧海马体为参考的的性别特异性病理特征。这一结果显示了轻度认知障碍和正常认知组存在显著差异的区域。橙色箭头表示左海马体与楔前叶皮层连接的性别差异区域。

（图源：J. Williamson, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

图3. 性别特异性病理特征矢状视图。这一结果显示了轻度认知障碍和正常认知组存在显著差异的区域。A图以男性右海马体为参考，B图以男性左海马体为参考，C图以女性右海马体为参考，D图以女性左海马体为参考，橙色箭头表示海马体与脑干连接的性别差异区域。

（图源：J. Williamson, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

本研究对轻度认知障碍中大脑的病理生物标志物存在性别差异的理论提供了科学根据。具体来说，它加深了科研人员对海马体在这些差异中作用的理解，并证明了海马体与楔前叶皮层和脑干功能连接在轻度认知障碍中存在性别差异的理论。这些功能连接在联想记忆的过程中对记忆碎片的高度整合起着至关重要的作用，可用于解释女性较男性具有更快病程进展的原因。具体而言，楔前叶皮层位于顶叶的后内侧，该区域在大脑处理综合任务中发挥着核心作用，包括视觉空间图像处理和情景记忆检索。先前的研究表明，海马体和楔前叶皮层之间的功能连接在早期阿尔茨海默病（AD）患者和健康对照组之间存在差异。然而，这些研究并未扩展到性别之间的差异。该研究结果表明轻度认知障碍对海马-楔前叶皮质功能连接的影响可能是导致女性轻度认知障碍高患病率的原因。

因此，了解病理生理学中的这些性别差异可能有助于开发性别特异性精准医学，以操纵海马体-楔前叶皮质和海马体-脑干连接，以减缓轻度认知障碍向AD的发展。该科研团队的研究结果为特定性别的干预措施提供了理论基础，例如采用神经影像导航，有针对性地对楔前叶皮质等区域进行非侵入性脑刺激。该项研究发现了轻度认知障碍中海马功能连接性存在性别差异，但样本量依然相对较小。因此，未来的工作包括在更大的数据库中增加样本量，并开展与基因相关的脑功能成像研究。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.959394/full

俄克拉荷马大学神经控制与康复实验室是杨元教授领导下的跨校区多学科课题组。杨元课题组在俄克拉荷马大学卫生科学中心-俄克拉荷马城校区和塔尔萨校区均设有生物医学人体实验室。课题组的主要研究方向为中风康复、老年病、疼痛与阿片类药物滥用防止。主要研究方法为经颅无创电磁刺激、多模态脑功能成像以及人工智能。课题组受美国国立卫生院，美国心脏协会以及俄克拉荷马州卫生科研项目支持。欢迎合作和学术交流，同时也欢迎对此课题有兴趣的学生来访和学习。

第一作者Jordan Williamson（左），通讯作者杨元（右）

（照片提供自：俄克拉荷马大学神经控制与康复实验室）

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Alzheimer’s Association (2016). 2016 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 12, 459–509. doi: 10.1016/j.jalz.2016.03.001.

[2] Andrew, M. K., and Tierney, M. C. (2018). The puzzle of sex, gender and Alzheimer’s disease: Why are women more often affected than men? Womens Health 14:1745506518817995. doi: 10.1177/1745506518817995

[3] Gumus, M., Multani, N.,Mack, M. L., and Tartaglia, M. C. (2021). Progression of neuropsychiatric symptoms in young-onset versus late-onset Alzheimer’s disease. Geroscience. 43, 213–223. doi: 10.1007/s11357-020-00304-y

[4] Burke, S. L., Tianyan, H., Fava, N. M., Li, T., Rodriguez, M. J., Schuldiner, K. L., et al. (2019). Sex differences in the development of mild cognitive impairment andprobable Alzheimer’s disease as predicted by the hippocampal volume or white matter hyperintensities. J. Women Aging 31, 140–164. doi: 10.1080/08952841. 2018.1419476

[5] Whitfield-Gabrieli, S., and Nieto-Castanon, A. (2012). Conn: A functional connectivity toolbox for correlated and anticorrelated brain networks. Brain Connect. 2, 125–141. doi: 10.1089/brain.2012.0073

本文完