Front Aging Neurosci︱余红梅团队基于影像学特征和临床信息构建AD分层多分类诊断框架

撰文︱秦瑶，余红梅

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）早期诊断困难，无特效治疗药物，是导致老年人失能和死亡的主要疾病。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于认知正常（normal cognition，NC）和AD的中间状态。根据情景记忆障碍的程度，MCI可分为早期轻度认知障碍（early mild cognitive impairment，EMCI）和晚期轻度认知障碍（late mild cognitive impairment，LMCI）[1]，后者具有更严重的认知损伤[2]。然而，大量研究将EMCI和LMCI合并为MCI，无法更好地理解MCI进展的潜在机制，且在整个AD进程内的个性化多分类诊断中，早期诊断的准确性仍差强人意，需要进一步研究。

一方面，大脑表面的深褶皱使1/2至2/3的皮层隐藏在脑沟和侧颅窝中[3]。即使是训练有素的解剖学家也可能无法精确地手动标记大脑皮层折叠复杂的解剖结构。另一方面，AD通常侵入大脑空间相邻脑区而非孤立脑区[4]。因此，大脑皮质局部空间连续性的深入研究和大脑沟回结构的精确定位可能更有利于解释AD进展过程中的大脑形态和功能变化。目前，大脑皮层的几何形态与认知功能障碍之间的关系仍然模糊不清。

2022年8月10日，山西医科大学公共卫生学院的余红梅团队在Frontiers in Aging Neuroscience上发表了题为“Hierarchical Multi-class Alzheimer’s Disease Diagnostic Framework Using Imaging and Clinical Features”的文章，为AD相关的临床人群开发了一种有效的、高准确度的AD分层多分类诊断框架，阐明了大脑皮层中认知相关解剖结构的几何特性，强调了将影像学特征与临床信息相结合的效用以及基于表面的形态学测量的可靠性。

基于美国阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI），研究者筛选出首次随访后同时具有四个时间点的结构磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）扫描和相应的简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分的参与者；随着时间的推移，所有参与者的认知状态保持稳定。研究者共纳入1,670例参与者，以2017年为时间节点，2017年之前的985例参与者定义为模型开发集（314例NC、208例EMCI、258例LMCI和205例AD）；2017年之后的685例参与者定义为时间验证集（417例NC、110例EMCI、83例LMCI和75例AD）。所有参与者的临床信息包含人口统计学特征（年龄、性别、教育年限和婚姻状况）、载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因型和临床评估（MMSE评分、临床痴呆评分[Clinical Dementia Rating，CDR]和功能活动问卷[Functional Activities Questionnaire，FAQ]）。

研究者建立的多分类框架由三部分组成（图1）：MRI特征提取、最优特征子集选择和分层多分类。首先，根据2009年8月提出的Destrieux分割协议中的解剖规则和命名法[5]，将大脑左、右半球的皮层分为74个解剖结构。研究者计算了每个解剖结构的四个皮质几何特性，包括皮质厚度（cortical thickness，CTh）、分形维数（fractal dimension，FD）、翻折指数（gyrification index，GI）和脑沟深度（sulcus depth，SD）。在每个时间点，每个参与者共提取了592个影像学特征。使用全条件定义法（fully conditional specification）对临床信息的缺失数据进行多重填补。

图1 分层多分类框架图

（图源：Qin, Y et al., Front Aging Neurosci, 2022）

其次，研究者将模型开发集中的影像数据与相应时间点的MMSE分数相结合，通过引入基于时间约束的组稀疏学习模型（temporally-constrained group sparse learning，tgLASSO）的回归任务捕获到40个判别性影像学特征。将不同解剖结构的几何特性权重值由大到小依次排序，前5种为左半球枕前沟和枕前切迹的FD，右半球海马旁回、枕颞内侧回的海马旁部分和扣带回后腹侧部分的GI，左半球枕颞内侧沟和舌沟的GI和右半球岛叶环状沟下段的FD。将这40个特征作为后续分类任务的“imaging”特征。人口统计学特征、APOE基因型和临床评估（FAQ、MMSE和CDR）定义为“clinical”特征。上述两种特征的合并定义为“clinical+imaging”特征。此外研究者增加两种特征进行敏感性分析：“clinical_r”特征是指除MMSE和CDR评分之外的“clinical”特征，“clinical_r+imaging”特征是指“clinical_r”和“imaging”特征的组合。

最后，基于上述选择的影像特征、临床信息及其在基线时的五种组合（“clinical”，“clinical_r”，“imaging”，“clinical+imaging”和“clinical_r+imaging”），研究者设计了四个分层多分类场景（“NC-EMCI-LMCI-AD”、“AD-LMCI-NC-EMCI”、“AD-LMCI-NC-EMCI”和“AD-NC-EMCI-LMCI”），采用AdaBoost，Bagging，k-nearest neighbor（KNN），Logistic Regression（LR），Naive Bayes（NB），Random Forest（RF）和Support Vector Machine（SVM）七种机器学习算法和十折交叉验证对模型开发集进行分层多分类，并将最优模型用于时间验证集。

在时间验证集中，从分类特征来看，“clinical+imaging”特征的整体准确率均在0.8以上（图2），显示了临床信息与影像学特征结合的优越性和必要性；其次为“clinical_r+imaging”和“clinical”特征；“clinical_r”特征的整体准确率介于0.6至0.8之间，而“imaging”特征表现不佳。从机器学习算法来看，AdaBoost始终保持更稳健的性能，不同特征之间的总体准确率差异相对较小。

图2 不同机器学习算法在时间验证集四种分类场景中的总体准确率

（图源：Qin, Y et al., Front Aging Neurosci, 2022）

在“AD-LMCI-NC-EMCI”场景中，基于AdaBoost算法“clinical+imaging”特征在多个二分类任务中仍然表现最好，其次是“clinical”特征（图3）。以上结果表明研究者建立的分层多类框架在AD的辅助诊断中显示出良好的应用前景。

图3 AdaBoost算法在“AD-LMCI-EMCI-NC”场景中分层二分类任务的性能雷达图

（图源：Qin, Y et al., Front Aging Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究建立了一种AD分层多分类诊断框架，通过结合临床信息和影像学特征使用AdaBoost算法提高了多分类性能。CDR是与AD相关的主要临床变量；最具鉴别力的影像学特征包括后扣带回背侧、海马旁回、枕颞内侧回海马旁部分和角回的双侧CTh，岛叶环形沟左下段的GI，以及左侧颞上沟的CTh和SD。当然，这项研究还存在一些局限性。首先，研究者在模型开发集中采用的tgLASSO方法要求每个参与者在四个不同的时间点同时具有相应的MRI扫描和MMSE评分，大大限制了样本量。其次，考虑到PET扫描具有侵入性、成本高和可用性差的缺陷，并未纳入该研究。第三，ADNI数据库的样本特征导致模型开发集和时间验证集的参与者之间存在差异，后者更年轻，受教育年限更长。下一步研究需扩大样本量并结合多模态影像数据来改进该分类框架，以提高可靠性、稳定性和适用性。
总之，神经影像学、临床信息与机器学习的有力结合，将有助于在临床实践中更准确地早期诊断AD，减少不必要的治疗，并简化临床医生的工作流程，进一步为AD监测和个体化医学诊疗提供统计决策支持。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.935055/full

该研究获得国家自然科学基金面上项目（81973154），山西省应用基础研究计划青年项目（201901D211330和202103021223242）的支持。

通讯姓名：余红梅（左）；第一作者：秦瑶（右）

（照片提供自：山西医科大学公共卫生学院余红梅团队）

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参考文献（上下滑动阅读） 

1. Aisen, P.S., Petersen, R.C., Donohue, M., Weiner, M.W. (2015). Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative 2 Clinical Core: progress and plans. Alzheimers Dement. 11 (7), 734-739. doi: 10.1016/j.jalz.2015.05.005

2. Aisen, P.S., Petersen, R.C., Donohue, M.C., Gamst, A., Raman, R., Thomas, R.G., Walter, S., Trojanowski, J.Q., Shaw, L.M., Beckett, L.A., Jack, C.R., Jagust, W., Toga, A.W., Saykin, A.J., Morris, J.C., Green, R.C., Weiner, M.L. (2010). Clinical core of the Alzheimer's disease neuroimaging initiative: progress and plans. Alzheimers Dement. 6 (3), 239-246. doi: 10.1016/j.jalz.2010.03.006.

3. Essen, D.C.V. (2005). A Population-Average, Landmark- and Surface-based (PALS) atlas of human cerebral cortex. Neuroimage. 28 (3), 635-662. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.06.058.

4. Vemuri, P., Gunter, J.L., Senjem, M.L., Whitwell, J.L., Kantarci, K., Knopman, D.S., Boeve, B.F., Petersen, R.C., Jack, C.R. (2008). Alzheimer's disease diagnosis in individual subjects using structural MR images: validation studies. Neuroimage. 39 (3), 1186-1197. doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.09.073.

5.Destrieux, C., Fischl, B., Dale, A., Halgren, E. (2010). Automatic parcellation of human cortical gyri and sulci using standard anatomical nomenclature. Neuroimage. 53 (1), 1-15. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.06.010.

本文完