Ann Neurol︱郭腾飞课题组揭示tau病理介导的突触损伤与神经变性和认知下降的关联

Original 兰国钰，郭腾飞逻辑神经科学 2023-03-10

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撰文︱兰国钰，郭腾飞

责编︱王思珍

编辑︱杨彬薇

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中最常见慢性神经退行性疾病，也是造成痴呆的主要病因，其主要病理特征为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）和tau蛋白异常聚集形成的淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，可以通过正电子断层扫描（PET）或检测脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的Aβ42/Aβ40、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，p-Tau）进行表征[1, 2]。

突触损伤和功能障碍与AD的发生、发展密切相关，AD患者脑中存在大量突触丢失现象，可能参与后续神经变性和认知功能障碍的进程[3, 4]。生长相关蛋白-43（growth-associated protein-43，GAP43）是一种主要表达于海马和相关皮层的突触前膜蛋白，负责调控大脑轴突生长、突触发生和突触可塑性等过程[5, 6]。已有研究表明，GAP43水平在AD患者海马和前脑皮层等区域中著减少，而在AD患者脑脊液中显著增加[7, 8]。然而，GAP43的异常变化与Aβ、tau病理的关系，以及在神经变性和认知障碍中的作用仍不清楚。

2022年9月3日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）上发表题为“Association of presynaptic loss with Alzheimer's disease and cognitive decline”的文章，阐述了CSF GAP43在AD不同临床和病理阶段的变化情况，以及与Aβ、tau、神经变性和认知下降的相关性，证实了tau病理诱导的突触损伤在AD神经变性和认知下降中的重要作用。课题组博士后兰国钰博士为论文第一作者，郭腾飞研究员为论文通讯作者。

以往的横断面研究表明，CSF GAP43浓度在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD患者中显著高于认知正常对照（cognitively unimpaired，CU）[8]。然而，CSF GAP43在AD不同病理阶段的变化情况尚不清楚。仅有一项队列研究发现，有tau病理的MCI患者基线CSF GAP43浓度显著高于无tau病理的MCI患者，与Aβ病理的状态无明显关系[9]。在此项研究中，作者从阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）中筛选了731名受试者，均有基线Aβ PET、CSF p-Tau181、CSF GAP43以及纵向核磁共振（MRI）和认知评估数据，其中326名受试者同时有纵向Aβ PET、CSF p-Tau181、CSF GAP43数据。首先，基于临床诊断分组，作者发现，基线CSF GAP43浓度在痴呆患者中显著高于MCI患者和CU组（图1 A）。其次，使用Aβ PET（A±）定义脑中异常的淀粉样斑块沉积，相比于Aβ- CU组，Aβ+ MCI和痴呆（Aβ+/-）患者有更高的基线CSF GAP43浓度（图1 B），而只有Aβ+ MCI组有更快的CSF GAP43增加速率（图2 B）。最后，进一步使用CSF p-Tau181（T±）定义脑中异常的tau病理，作者发现，无论是在认知正常还是认知损伤阶段，基线CSF GAP43浓度和纵向CSF GAP43增加速率在A±/T+组中均显著高于A±/T-组（图1 C, 图2 C）。

图1 基线CSF GAP43浓度在AD不同阶段的差异