BMC Medicine︱宋欢/索晨团队发现精神疾病遗传易感性与COVID-19感染风险相关

来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰生命科学”

撰文︱陈雯雯，曾瑜

编辑︱方以一

COVID-19疫情在世界范围内造成了前所未有的危机。识别COVID-19感染的高风险人群，并探究背后可能的生物学机制，对疾病的预防和控制十分重要。COVID-19爆发后，不断有研究发现，患有精神疾病的人群感染COVID-19的风险增加[1-2]。其中，宋欢研究员团队前期基于UK Biobank队列的研究发现，精神疾病，例如抑郁症、精神分裂症，与COVID-19患病、住院及死亡的风险升高相关[2]。二者之间的关联性可能和精神疾病患者紊乱的免疫炎症状态有关，也可能与这部分患者长期存在的不良生活方式（例如吸烟、饮酒、缺乏锻炼等）有关[3-4]。

疾病的发生发展通常是由于遗传和环境的共同作用。流行病学研究已有大量证据显示精神疾病与COVID-19结局之间的关联性。从遗传因素的角度评估二者之间的关联性，探究驱动精神疾病与COVID-19之间关联性的原因，可为后续的基础研究和药物研发提供线索。但目前尚缺少全面评估不同精神疾病遗传易感性COVID-19患病风险的研究，尤其是与COVID-19感染后严重结局之间的关系。

2022年8月23日，四川大学华西医院宋欢研究员课题组与复旦大学公共卫生学院索晨副教授合作在BMC Medicine上发表了题为“Genetic predispositions to psychiatric disorders and the risk of COVID-19”的研究，揭示了五种主要精神疾病的遗传易感性与COVID-19感染风险的相关性，其中，抑郁、物质滥用和焦虑的遗传易感性与COVID-19感染风险升高显著相关，尤其是与COVID-19相关的住院和死亡风险升高相关。

在该项研究中，研究者采用多基因风险评分（Polygenetic risk score，PRS）的方法来评估精神疾病的遗传易感性。该方法根据个体所携带的疾病风险位点，计算出该疾病遗传易感性的大小。首先，在Base data中开展疾病的全基因组关联性研究（Genome wide association studies，GWAS），也就是找到疾病相关的风险位点及效应值；然后，在Target data中，依据个体携带风险位点的数量，计算出遗传风险的大小[5]。研究者利用UK Biobank队列，将目标研究人群随机划分为Base data 和Target data。首先，在Base data中对五种精神疾病分别开展GWAS研究，以确定每种精神疾病的相关风险位点；然后，在Target data中依据GWAS得到的风险位点，针对个体计算每种精神疾病的PRS，并利用Logistic 回归分析评估精神疾病PRS与COVID-19患病的相关性（图1）。虽然该方法保证了两组人群在各种特征上的一致性，但是Base data中GWAS研究的样本量可能限制其发现精神疾病风险位点的效能。因此，为验证结果的稳健性，研究者将来源于可公开获取的五种精神疾病的GWAS Summary数据作为Base Data，重复了上述分析（图1）。在基于个体数据评估精神疾病遗传易感性与COVID-19关联性的基础上，研究者同时利用群体GWAS Summary数据，使用连锁不平衡分数回归（LD score regression, LDSC）[6]评估了二者之间的遗传相关性。

图1 研究流程图

(图源：Chen WW, et al., BMC Medicine, 2022)

研究者根据GWAS Summary数据计算出个体的精神疾病PRS之后，在Target Data中分析精神疾病PRS与精神疾病发生风险的相关性，以期验证该PRS可用于评估精神疾病的遗传易感性。结果发现，无论是基于UK Biobank个体数据，还是外部可公开获取的GWAS Summary数据，精神疾病PRS均与相应的精神疾病发生风险显著相关。在此基础上，研究者利用Logistic回归分析评估五种精神疾病的PRS与COVID-19患病和COVID-19严重结局的相关性。COVID-19患病依据来源于COVID-19检测数据、住院或死亡登记数据判断，其中来源于住院或死亡登记中的病例被认为是严重的COVID-19结局。结果发现，依据来源于UK Biobank的GWAS计算的PRS,在调整了出生年份，性别，测序批次和群体分层后，对于物质滥用、抑郁和焦虑，与低水平PRS (<下三分位数的PRS) 相比，高水平的PRS（>上三分位数的PRS）均显著增加COVID-19患病和严重COVID-19结局的发生风险（图2）。结果表明，这些精神疾病的遗传易感性与COVID-19患病风险显著相关，说明了遗传因素可部分解释两种疾病的关联。

基于外部可公开获取的GWAS Summary数据计算的精神疾病PRS分析得出了相似的结果。值得注意的是，基于外部数据计算的应激相关障碍PRS,与COVID-19患病和严重COVID-19结局风险显著相关（图2）。此外，基于连锁不平衡分数回归分析的结果，也验证了上述PRS对疾病发生的预测作用。该部分分析结果显示，物质滥用和抑郁与COVID-19存在显著的遗传相关性。

图2 精神疾病多基因风险评分与COVID-19风险的关联性

(图源：Chen WW, et al., BMC Medicine, 2022)

文章结论与讨论，启发与展望

该研究发现抑郁、物质滥用和焦虑的遗传易感性与COVID-19感染风险升高显著相关，尤其是与COVID-19相关的住院和死亡风险升高相关。该结果进一步证实了精神疾病与COVID-19之间的疾病关联性，强调了对精神疾病这一易感人群加强监测和医疗管理的必要性。但是该研究纳入人群为50岁以上的老年人群，因而将研究结果推广到普通人群时会受到一定限制。由于PRS评分只考虑了相对常见的变异位点，罕见位点变异的影响目前尚不明确。将来的研究应进一步验证该研究的结论，并探究引起二者之间关联性背后的生物学机制，进而为改善疾病的预防和治疗探明方向。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35999565/

四川大学华西医院生物医学大数据中心宋欢研究员和复旦大学公共卫生学院索晨副教授是本文的共同通讯作者。四川大学华西医院陈雯雯博士和曾瑜博士生为本文的共同第一作者。

通讯作者：宋欢（左）、索晨（右）

（图源：照片提供自宋欢团队和索晨团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

宋欢，研究员，博士生导师。四川大学双一流超前部署学科‘医学大数据’首席科学家，冰岛大学客座副教授。入选四川省重点人才项目特聘专家、四川省卫健委学术技术带头人、四川省学术技术带头人后备人选。研究方向：精神应激相关流行病学研究、队列数据库建设与管理、医学大数据应用与挖掘。至今以第一或通讯作者发表文章40余篇，其中代表研究成果发表在国际知名期刊JAMA(2018)、BMJ (3篇，2015, 2019, 2019)、JAMA Neurology (2020)、Lancet Healthy Longevity (2020)、Lancet Regional Health-Europe (2022) 、Molecular Psychiatry (2021)、 eLife (2篇, 2020, 2021)、Neurology (2022)、BMC Medicine (3篇 2021，2022， 2022)、International Journal of Epidemiology (2篇, 2016, 2022)等。另以其他作者发表论文40+篇，书著1本，科学媒体采访报道100余篇（包括New York Times 4篇）。已获得包括国自然面上项目、四川省科技厅重点研发项目、瑞典卡罗林斯卡科研基金在内等多项科研基金。

往期文章精选

优质科研培训课程推荐

会议/论坛预告欢迎加入“逻辑神经科学”【1】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)

参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Lee SW, Yang JM, Moon SY, Yoo IK, Ha EK, Kim SY, et al. Association between mental illness and COVID-19 susceptibility and clinical outcomes in South Korea: a nationwide cohort study. Lancet Psychiatry.2020;7:1025–31

[2] Yang H, Chen W, Hu Y, Chen Y, Zeng Y, Sun Y, et al. Pre-pandemic psychiatric disorders and risk of COVID-19: a UK Biobank cohort analysis. Lancet Healthy Longev. 2020;1:e69–79

[3] Song H, Fang F, Tomasson G, Arnberg FK, Mataix-Cols D, de la Cruz LF, et al. Association of stress-related disorders with subsequent autoimmune disease. JAMA. 2018;319:2388–400

[4] Strine TW, Mokdad AH, Dube SR, Balluz LS, Gonzalez O, Berry JT, et al. The association of depression and anxiety with obesity and unhealthy behaviors among community-dwelling US adults. Gen Hosp Psychiatry. 2008;30:127–37

[5] Choi SW, Mak TS, O'Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc 2020; 15: 2759-2772

[6] Bulik-Sullivan BK, Loh PR, Finucane HK, Ripke S, Yang J, Patterson N, et al. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies. Nat Genet. 2015;47:291–5

本文完