Front Cell Neurosci 综述︱伽马神经振荡与中枢神经系统疾病：机制和治疗研究进展

撰文︱关傲，王韶双，黄爱玲，邓斌，王强

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟

神经振荡（neural oscillations）是局部神经元群或多个脑区间神经元集合的放电活动随时间产生的节律性波动，可分别在局部场电位、皮层电图、脑电图和脑磁图水平被记录，频率包括Delta（1–4Hz）、Theta（4–8Hz）、Alpha（8–12Hz）、Beta（15–30Hz）、Gamma（30–90Hz）和高Gamma（>50Hz）。Gamma振荡作为一种快速节律，可使神经网络中的兴奋信号暂时摆脱抑制信号，增强脑区间信息交流的有效性、精确性和选择性。一直以来，Gamma振荡是否直接参与信息处理和功能执行存在争议。有学者认为，Gamma振荡是皮层中局部低水平兴奋-抑制相互作用的表现，并未对神经功能发挥实际作用。然而，近年来利用感官刺激、光遗传刺激等方式调节神经振荡，即振荡夹带（oscillation entrainment）的研究表明，神经振荡不是记忆活动的附带现象，而是调控记忆形成、维持、巩固和提取的重要机制。在感觉、运动、情绪、社交行为等神经功能中均有Gamma振荡调节的存在，且异常的Gamma振荡与阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、精神分裂症（schizophrenia，SCZ）等多种疾病有关。进一步地，Gamma夹带（Gamma entrainment）在以AD为代表的多种疾病动物模型中展现出令人惊喜的疗效，为神经功能障碍的干预带来新的研究方向。

2022年7月，西安交通大学第一附属医院的王强教授及邓斌副主任医师课题组在Frontiers in Cellular Neuroscience上发表题为“The role of gamma oscillations in central nervous system diseases: Mechanism and treatment”的综述文章。该综述对Gamma振荡与中枢神经系统疾病的联系及Gamma夹带的治疗价值进行了解读，并重点阐释Gamma夹带神经保护作用相关细胞/分子机制的研究进展，为未来的基础研究和临床转化提供理论基础。

一、Gamma振荡的产生

Gamma振荡可通过锥体细胞-中间神经元相互耦合网络（pyramidal-interneuron network gamma oscillations，PING）或中间神经元耦合网络（interneuron network gamma oscillations，ING）产生[1]。Gamma振荡的频率和功率依赖于刺激特征（方向、速度、对比度等），同时与大脑自身的特性有关，如GABA水平和皮层体积大小[2]。感官刺激和行为可动态调整锥体神经元与抑制性中间神经元间的功能连通性，包括小清蛋白（parvalbumin-expressing，PV+）中间神经元、生长抑素(somatostatin-expressing，SST+) 中间神经元以及血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide）中间神经元，从而实现对局部环路内实时交互作用的灵活控制。抑制性中间神经元与周围兴奋性神经元存在广泛突触连接，其介导的突触抑制具有短期可塑性，并可产生内源性Gamma振荡，这些特殊的放电活动和突触特性所构成的抑制性中间神经元网络是Gamma振荡产生的重要基础[3,4]。目前的研究表明PV+和SST+中间神经元对于维持皮层和海马的Gamma振荡至关重要，GABA_A受体介导的抑制性突触后电流是Gamma振荡产生的关键事件[5,6]。在ING网络中，尖峰放电的中间神经元通过GABA_A受体相互抑制以迅速达到零相同步。PING网络中，锥体细胞经AMPA受体向中间神经元传递快速兴奋，后者则通过GABA_A受体提供抑制信号，从而产生Gamma频率相干振荡[3]（图1）。最新的神经网络计算研究发现，根据细胞间不同的连接方式，锥体神经元、PV+神经元和SST+神经元间可形成潜在的18种环路模式。除了经典的PING和ING模型外，这三种神经元构成的环路还可生成Theta-nested PING 和 Beta-nested ING Gamma振荡[7]。

除GABA能信号外，产生相对缓慢突触后电流的PV+细胞NMDA受体也参与调控自发性和诱发性Gamma振荡，是NMDA受体阻断剂（如氯胺酮、MK-801、PCP等）改变Gamma振荡的重要靶点[8-10]。当神经元网络在外部驱动下进入Gamma振荡状态，功能性NMDA受体在CA1锥体神经元与PV+中间神经元之间的反馈兴奋性突触处募集，增强和稳定神经元群发电活动[11]。Nav1.1是一种电压门控钠通道亚基，在中间神经元中经类泛素化修饰（neddylation）后表达，维持GABA能中间神经元的兴奋-抑制平衡[12]。hAPP-J20小鼠接受过表达Nav1.1中间神经元移植后，其行为依赖性Gamma振荡和认知功能得到增强[13]。

图1   Gamma振荡产生的神经环路：锥体神经元与抑制性中间神经元之间存在丰富的兴奋-抑制功能连接，涉及GABA能和谷氨酸能信号，共同调控Gamma频率同步放电活动，即Gamma振荡。

（图源：Guan A. et al., Front Cell Neurosci, 2022）

二、中枢神经系统疾病中的异常Gamma振荡

Gamma振荡广泛存在于大脑皮层、海马、嗅球、杏仁核、纹状体、脑干等多个脑区，与感觉、认知和记忆、运动、情绪以及睡眠-觉醒等功能相关联。由于Gamma振荡的产生高度依赖于精确的突触传递、充足的能量供应和中枢神经系统微环境稳态，Gamma振荡异常甚至可出现于神经退行性病变的前驱症状之前，因此一定程度上可作为神经功能障碍的敏感指标。不同生理或病理情况下Gamma振荡的变化是复杂的，包括其频率、功率、交叉频率耦合等多个方面（表1）。

表1   中枢神经系统疾病中的Gamma振荡异常表现

（表源：Guan, A. et al., Front Cell Neurosci, 2022）

1. 神经炎症与氧化应激

作为神经元的高速电活动，Gamma振荡异常是中枢神经系统微环境扰动在神经元网络水平的敏感体现。在感染性炎症、炎症性衰老（inflammaging）及抗生素相关肠道菌群紊乱所致神经炎症或氧化应激的动物模型中均有Gamma网络活动障碍的相关报导[14-16]。目前动物和临床试验发现，采取布洛芬、米诺环素等抗炎药物治疗有助于恢复Gamma振荡，改善认知功能[14,15]。

2. 痛觉过敏

人类脑电图数据显示，痛觉的强度由内侧前额叶皮层的Gamma振荡编码，且具有选择性，即Gamma振荡并未追踪视觉、听觉以及非伤害性体感刺激的强度[17,18]。癫痫病人的岛叶中可记录到先于痛觉感知而明显增强的Gamma振荡。啮齿动物研究支持Gamma振荡介导急性疼痛感知和厌恶，以及对慢性疼痛过敏反应的调节[19]。经历机械伤害或炎症的小鼠初级体感皮层（S1）Gamma振荡增强，对痛觉的易感性增强。通过光遗传手段诱导S1产生Gamma振荡可提高小鼠的痛觉敏感性，并产生厌恶性回避行为[20]。

3. 学习记忆及认知障碍

皮层和海马的Gamma振荡是注意、认知和记忆过程中神经元精确通信和信息处理的网络活动基础。快节律振荡（Alpha、Beta和Gamma频率）的减少和慢节律（Delta和Theta频率）的普遍增强是AD患者静息状态脑电图/脑磁图最常见的神经振荡改变[21]。Gaubert等发现，神经退行性病变患者脑内淀粉样蛋白β（Aβ）负荷与脑电图记录到的Gamma振荡功率谱密度呈倒U型关系，反映了临床前期大脑的代偿效应及后期失代偿后的加速病变[22]。Aβ、apoE4、tau蛋白等AD致病因素可分别经不同的分子机制破坏突触功能，影响Gamma振荡的发生。此外，部分AD患者在Aβ斑块沉积和学习记忆缺陷发作之前已出现嗅觉功能障碍，可能与嗅觉神经系统中的异常Gamma振荡有关，提示Gamma振荡可作为AD潜在的早期电生理标志[23,24]。

4. 运动障碍

基底节-丘脑-皮层神经环路参与运动控制，该环路中多个节点存在Gamma振荡现象。苍白球内侧部的Beta事件相关去同步化和Gamma事件相关同步化参与自发动作的准备过程以及自发或外部触发动作的执行过程。PD患者的运动功能障碍与基底神经节-丘脑-皮层网络中“抗动力”Beta振荡和“促动力”Gamma振荡模式失衡有关，运动过程中Gamma频率同步爆发的募集不足可能是PD病人运动迟缓的发病基础[25,26]。然而，过强的Gamma振荡也会扰乱运动神经环路的生理功能。Güttler等发现，长期使用左旋多巴治疗的PD患者出现左旋多巴诱导的运动障碍，这与M1区窄带Gamma振荡的持续增强相关[27]。

5. 负性情绪及精神障碍

恐惧记忆形成与消退环路以内侧前额叶、杏仁核、海马为核心，其神经振荡变化模式主要为低频或高频Gamma振荡的强度及其与Theta振荡的跨频耦合改变[28]。Murthy等发现早期断奶雄性小鼠具有焦虑和多动症易感性，小鼠进入新环境后海马腹侧Theta振荡和Theta-Gamma跨频耦合增强，可观察到小鼠齿状回腹侧PV+和SST+中间神经元密度降低以及PV+神经元的神经元周围网络增加，提示神经元可塑性改变[29]。

GABA能信号异常和NMDA受体功能减退与精神分裂症（SCZ）密切相关，皮层和皮层下网络兴奋-抑制平衡改变的重要表现即神经振荡。40-Hz听觉稳态反应（auditory steady-state response，ASSR）常应用于SCZ研究，患者的40-Hz ASSR光谱功率和锁相明显降低[30]。dysbindin-1是SCZ的潜在风险基因，Gamma频率神经元放电介导dysbindin-1转位入线粒体与Drp1及其受体相互作用，促进Drp1形成寡聚体以驱动线粒体分裂，该分子缺陷可导致线粒体分裂障碍和Gamma振荡减弱[31]。此外，自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）患者存在中间神经元数量减少、GABA受体亚基表达下降和GABA水平降低，提示GABA能相关兴奋-抑制失衡。ASD动物模型表现出的社交新奇缺陷和认知能力受损也与Gamma振荡减弱有关[33-35]。

三、Gamma
夹带对中枢神经系统疾病的治疗潜能

1. 改善学习记忆及认知功能

在情绪性记忆的巩固过程中，基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）内Gamma振荡增强，而在记忆巩固阶段诱导增强BLA内Gamma振荡可强化相继性记忆效应，相反，该阶段抑制Gamma振荡可削弱随后的记忆强度[36]。运用光遗传手段给予内侧隔核PV+神经元40Hz刺激，有利于恢复AD小鼠海马低频Gamma振荡及Theta-Gamma相位幅值耦合，改善空间记忆[37]。经感觉刺激Gamma夹带（gamma entrainment using sensory stimulus, GENUS）即利用模式化的视觉或听觉等感觉刺激诱导神经活动和Gamma夹带。Li-Huei Tsai团队的系列研究表明GENUS可在AD模型小鼠的视觉皮层、听觉皮层、海马和mPFC区诱导Gamma振荡，改善小鼠的认知和空间记忆功能[38-40]。鉴于现有临床试验样本量有限、治疗方案和评价标准不统一，目前，Gamma夹带对于人类认知记忆障碍的作用尚缺乏稳定的表型。

2.促进运动功能恢复

深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS） 作为PD治疗手段的重大突破，其可能作用机制包括神经振荡的重平衡。DBS可抑制“抗动力”的Beta节律，并增强“促动力”的Gamma节律[41,42]。利用tACS夹带Gamma振荡可有效改善PD患者的运动迟缓[43]。此外，卒中后幸存者常伴随运动残疾，脑磁图显示Gamma振荡储备的选择性缺陷。脑半球产生Gamma振荡储备越强，患者预后越好，提示Gamma振荡伴随卒中的整个康复过程[44]。在小鼠脑缺血性卒中急性期对M1区抑制性中间神经元进行40Hz刺激可减少缺血灶扩散性去极化发生，缓解脑水肿，同时增进脑血流量，促进运动功能恢复[45]。

3. 缓解负性情绪及精神障碍

先前的研究已阐明了情绪和社会行为相关神经回路中的Gamma振荡调控模式，然而Gamma夹带对负性情绪和精神障碍是否具有治疗作用仍不明确。本课题组先前的研究发现，40Hz视觉刺激可下调皮层中去乙酰化组蛋白酶3 （histone deacetylase 3, HDAC3）、环氧合酶1（cyclooxygenase 1, Cox1）以及杏仁核内EP2表达水平，减轻皮层梗死后小鼠对压力暴露的焦虑和抑郁易感性[46]。Cao等人发现，对NL3R451-KI小鼠的mPFC区PV+中间神经元进行嵌套于8Hz频率的40Hz光遗传刺激，可有效增强小鼠的社交新奇偏好[35]。

表2  Gamma夹带对中枢神经系统疾病的治疗作用

（表源：Guan, A. et al., Front Cell Neurosci, 2022）

四、Gamma夹带治疗的细胞机制：神经元与胶质细胞

1. Gamma夹带提供神经保护

在AD动物模型中，40 Hz视觉刺激明显减少了V1、CA1等脑区的神经元丢失，在缺血性卒中动物中也缓解了CA1兴奋性神经元变性死亡，但这一神经保护作用的具体机制仍然未知。Adaikkan等发现GENUS下调了炎症基因表达，同时减少DNA损伤[40]。然而，在脑缺血性损伤的情况下，GENUS的神经保护作用并非源于脑血流量或小胶质细胞应答的改变，提示Gamma频率视觉刺激可能对神经元有直接作用。Zheng等学者推测，Gamma夹带可能通过增强CA3经突触传递向CA1神经元发送的促生存信号，从而提高了CA1神经元对缺血-再灌注损伤的耐性[47]。

2. Gamma夹带调控突触可塑性

神经振荡是局部场电位水平的节律性电压波动，而大量神经元的同步突触活动是引发神经振荡的主要微观事件[48]。神经元间连接强度的活动依赖性变化，即突触可塑性（synaptic plasticity），与振荡之间存在复杂联系。

例如，海马的突触可塑性受代谢型谷氨酸受体5（mGlu5）调节，而电生理表明高频传入刺激诱导的海马Theta和Gamma振荡依赖于mGlu5。该神经振荡变化不仅反映了海马突触效能改变的幅度和持续性，并与海马LTP的成功发生有内在联系[48]。PV+中间神经元经γCaMKII介导产生抑制性神经元兴奋性突触增强（LTPE→I），维持Theta和Gamma神经振荡，这对于海马依赖性长期记忆的建立十分重要[49]。AβO_1–42干扰SST+中间神经元对CA1 PC近端树突的去抑制作用，从而削弱嵌套Gamma振荡诱导的尖峰时间依赖性LTP（timing-dependent LTP, tLTP），光遗传学激活PV+和SST+中间神经元可恢复Gamma振荡及Gamma振荡诱导的tLTP作用[50]。

在神经振荡与突触可塑性的全脑串扰背景下，增强Gamma振荡是否可促进突触可塑性相关分子的表达值得探索。Adaikkan等人的研究表明GENUS上调多种突触传递、细胞内和囊泡转运相关基因，具有调节神经元和突触蛋白磷酸化状态的能力[40]。Zheng等发现40Hz视觉刺激有助于恢复CA1区树突棘密度，提高海马中G蛋白信号调节因子12（RGS12）水平，通过RGS12-N型电压门控钙离子通道依赖性途径增强CA3-CA1突触LTP作用，这表明脑中同步Gamma振荡可改变海马蛋白表达，增强CA3-CA1突触效能[47]。

3. Gamma振荡与星形胶质细胞

虽然产生神经振荡的直接效应器是神经元，胶质细胞作为支持神经元能量代谢、突触可塑性和微环境稳态的重要角色，以及胶质递质（gliotransmitters）系统的发现，胶质细胞在神经振荡及信息处理中的直接或间接作用值得审视。星形胶质细胞内钙浓度的瞬时升高先于振荡活动的开始，其囊泡释放对于胆碱能诱导Gamma振荡的维持（而不是触发）以及正常的认知记忆功能是必要的[51]。Mederos等发现mPFC区PV中间神经元通过激活GABA_BR招募星形胶质细胞，支持Gamma振荡的产生和正确决策行为。选择性消融mPFC星形胶质细胞GABA_BR导致小鼠在T迷宫认知任务中Gamma振荡减弱，决策和工作记忆能力受损，选择性激活星形胶质细胞（而不是GABA能中间神经元）能够挽救小鼠的认知缺陷[52]。接受GENUS治疗的5XFAD小鼠AC和CA1中星形胶质细胞GFAP和S100B均有上调，同时伴随血管扩张，这可能有助于Aβ清除和认知障碍改善[39]。

4. Gamma夹带调控小胶质细胞

在大脑发育过程中，小胶质细胞既是突触可塑性的双向调控者，也是神经元电活动的监控者。在皮质类器官中可记录到NMDA诱导性Gamma振荡，这与小胶质样细胞对神经元成熟和分化的支持密切相关[53]。对于成熟大脑，稳态小胶质细胞与突触结构间的交互作用促进了神经元群的同步放电，而LPS激活的小胶质细胞则失去了这一功能[54]。

Tsai团队的研究显示GENUS可促进小胶质细胞转换为吞噬状态，形态表现为胞体增大、突起变短，对Aβ斑块的吞噬活动增强。同时，杆状小胶质细胞数量减少，CD40和C1q水平下降，表明GENUS有助于下调小胶质细胞炎症反应[38-40]。本课题组前期关于卒中后焦虑的神经炎症机制研究表明，缺血性损伤皮层中活化小胶质细胞内HDAC3上调，使p65去乙酰化从而增加p65的核定位，激活NF-κB通路，促进下游分子Cox1和PGE2的表达，PGE2随即作用于杏仁核EP2诱发卒中后动物对应激暴露的易感性。值得关注的是，我们发现40Hz视觉刺激可抑制皮层小胶质细胞活化，下调HDAC3/Cox1/PGE2/EP2信号通路，改善卒中后动物的焦虑样行为，这意味着GENUS可能是操纵小胶质细胞免疫应答、提供神经保护的有效手段，该研究成果于2022年2月发表于Frontiers in Immunology[46]。需要注意的是， GENUS对老年 C57BL/6J 小鼠的小胶质细胞数量、形态以及神经炎症标志物没有明显影响（在P301S和CK-p25小鼠中观察到的变化），提示小胶质细胞对GENUS的反应可能因疾病状态或遗传背景而异[40]。

图2  Gamma夹带对中枢神经系统疾病的治疗作用。侵入性或非侵入性手段用于诱导多个脑区的Gamma夹带，可直接作用于神经元和突触提供神经保护，或调控星形胶质细胞、小胶质细胞的反应状态，从而改善学习记忆、运动、情绪等多种神经功能。

（图源：Guan A. et al., Front Cell Neurosci, 2022）

五、总结与展望

近年来，Gamma振荡对学习记忆、痛觉、运动、情感等高级功能的影响不断被认识，Gamma夹带在以认知记忆障碍为代表的多个神经精神疾病领域展现出治疗潜能。运用光遗传技术甚至更加精密的技术，我们能够对感兴趣脑区及细胞进行自定义激活，探究Gamma神经振荡的功能和挽救措施。皮质类器官技术允许我们在大脑发育的动态过程中观察和操纵神经振荡动力学以及微尺度神经递质信号。各种疾病群体中Gamma振荡的病理表现，不同夹带方式的效果，以及由动物实验向临床治疗转化的有效性仍亟待探索。这些研究基础将帮助我们深入认识Gamma振荡与中枢神经系统疾病的联系，推动Gamma夹带在未来诊断和治疗中的应用。

原文链接：https://doi.org/10.3389/fncel.2022.962957

基金支持：国家自然科学基金（81974540），福建省自然科学基金面上项目（2021J01018），厦门大学“大学生创新创业训练计划”创新训练项目（2021X1073，S202110384894）等。

关傲（左一），黄爱玲（左二），王韶双（中），邓斌（右二），王强（右一）

（照片提供自：西安交通大学第一附属医院王强/邓斌团队）

作者简介（上下滑动阅读） 

王强，医学博士，教授、主任医师，博士研究生导师，西安交通大学第一附属医院麻醉科和麻醉学系主任，学科带头人，陕西省科技创新团队负责人与陕西省中医药管理局重点研究室主任，教育部麻醉学专业教学指导分委员会委员、国家卫生健康委能力建设和继续教育麻醉学专家委员会委员、中华医学会麻醉学分会(CSA)委员、中国医师协会麻醉医师分会(CAA)委员、中国中西医结合学会麻醉学专业委员会副主任委员等，《国际麻醉学与复苏杂志》和《中华麻醉学杂志》常委编委等。主持国家自然科学基金、国家科技支撑计划项目等15项，发表SCI论文127篇，其中以第一作者或通讯作者在Neurosci Biobehav Rev、Biomaterials、Stroke、Anesthesiology等发表SCI收录论文87篇,被Annu Rev Immunol、Nat Rev Neurosci等SCI收录论文引用1973次，写入中英文专著30部，研究成果获国家科学技术奖励一等奖1项（2011-7）、陕西省科技进步一等奖3项（2005-2、2008-3和2016-3）等，获得国家专利26项（发明专利6项）。

邓斌，医学博士，副主任医师，硕导，合作学术型博士生导师，西安交通大学第一附属医院麻醉科从事医、教、研工作。致力于中枢神经系统损伤修复的关键分子调控机制及转化医学研究。主持国家自然科学基金项目及省部级科研项目8项，发表SCI论文21篇，其中第一或通讯作者17篇，单篇最高IF为15.3；授权国家发明或实用新型专利8项；担任中华口腔医学会口腔麻醉专委会常务委员，中国心胸血管麻醉学会胸科麻醉分会全国委员，中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专委会全国委员等及多个国际知名期刊编委或审稿人；获得各类学术奖项20余次。荣获三等功1次，陕西省自然科学优秀学术论文奖，陕西省优秀博士学位论文获得者。

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本文完