Sci Adv︱张毅课题组发现调节药物成瘾行为的重要神经元

来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰生命科学”

撰文︱赵政东

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一，杨彬伟

药物成瘾（Drug Addiction）是一种以强迫性寻找和使用药物、对用药失去控制能力为主要特征的慢性复发性脑疾病。寻找大脑中调节这一疾病的重要神经元是了解，干预和治疗此类疾病的基础。伏隔核 (nucleus accumbens, NAc) 是大脑奖赏系统的重要组成部分，通过整合来自皮层和边缘系统的输入来调控多种行为，比如感知奖赏刺激，介导激励性动机等[1]。相应地，伏隔核的功能异常与药物成瘾的发生发展有密切关系。

那么，伏隔核中哪些神经元对药物成瘾有重要调节作用呢？相关的研究主要聚焦于占伏隔核神经元90%以上的中型多棘神经元（medium spiny neuron，MSN）。经典的“二分模型”根据伏隔核细胞的基因表达和神经通路进一步将MSN分为数目相近的两类，即表达多巴胺D1型受体的神经元（D1-MSN）和表达多巴胺D2型受体的神经元（D2-MSN），并认为两者分别正向和负向的调节成瘾相关行为[1]。近年来的一些研究表明，同一大类MSN的功能并非是单一的，不同的MSN亚群可能对药物成瘾发挥不同的调控作用[2, 3]。因此，寻找伏隔核内特异性调控成瘾行为的神经元具有重要意义。

2022年8月，哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授实验室在Science Advance杂志以Article的形式发表了题为"A molecularly defined D1 medium spiny neuron subtype negatively regulates cocaine addiction" 的研究，系统研究了一类对成瘾相关行为有重要调节作用的神经元的生理功能和环路机制。

实验室前期构建了伏隔核细胞图谱[4]，详细解析了不同MSN亚类基因表达和空间分布，作者们发现一类表达Tachykinin 2基因的 D1-MSN的细胞类型。该类细胞在啮齿类和非人灵长类中均有表达[5]（图1A）。作者们首先研究了Tac2神经元在生理状态下的功能。他们利用在体单细胞钙成像技术，结合成瘾相关行为范式，检测了小鼠自由活动状态下的Tac2神经元的活性动态变化。作者们发现可卡因处理后的小鼠，其Tac2神经元的神经活性总体呈现下降（图1B）。 作者们进一步训练小鼠建立可卡因诱导的条件性位置偏好——即在可卡因处理相联系的空间和生理盐水处理相联系的空间之间自由选择，发现已经建立可卡因空间位置偏好的小鼠，在进入和逗留于有可卡因处理的箱体时，其Tac2神经元的神经活性也呈现下降趋势（图1C）。综上，作者们发现Tac2神经元的活性与可卡因相关的行为呈负相关，这表明了，Tac2神经元可能在可卡因成瘾过程中有重要作用。

图1 可卡因注射和可卡因条件性位置偏好训练影响Tac2⁺神经元活性。（A）Drd1, Drd2 和Tac2等基因在NAc区域的表达；（B）可卡因处理降低了Tac2⁺神经元活性；（C）训练小鼠建立可卡因诱导的条件性位置偏好后，其Tac2⁺神经元活性在小鼠进入可卡因训练箱时发生相应变化。

（图源：Zheng-dong Zhao et al, Sci Adv, 2022）

随后，作者们利用光遗传学和化学遗传学等神经环路手段，直接操作Tac2神经元的活性，以观察小鼠在可卡因成瘾相关范式中的行为变化。发现，直接激活Tac2神经元可以减弱可卡因诱导的条件性位置偏好，而相反，进一步抑制Tac2神经元则可以增强可卡因诱导的条件性位置偏好（图 2A）。作者们进一步利用了可以模拟临床状态的成瘾行为范式——小鼠可卡因自身给药，即训练小鼠自主拍杆，以获得可卡因静脉注射，以此模拟人们的毒品吸食行为。结果发现，直接激活或抑制Tac2神经元可以分别减弱或者增强小鼠自身给药行为（图 2B）。综上，Tac2神经元的神经活性可以双向调节可卡因成瘾相关行为。

图2 NAc Tac2⁺ 神经元双向调节药物成瘾相关行为。（A）NAc Tac2⁺ 神经元双向调节可卡因诱导的位置偏好；（ B）NAc Tac2⁺ 神经元调控可卡因自身给药行为。

（图源：Zheng-dong Zhao et al, Sci Adv, 2022）

最后，作者们研究了Tac2神经元调节可卡因成瘾相关行为的下游神经环路。利用光遗传学技术描绘下游神经环路，作者们发现Tac2神经元可以支配下游腹侧苍白球（ventral pallidum， VP），外侧下丘脑（lateral hypothalamus，LH）和腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）等区域，其中仅有外侧下丘脑介导了Tac2神经元调节药物成瘾的功能。

文章结论与讨论，启发与展望

综上，该文章描述了一类在啮齿类和灵长类均特异表达Tac2基因的伏隔核MSN亚群，作者们首先研究了生理状态下Tac2⁺神经元在可卡因药物处理和可卡因位置偏好训练过程中的活性动态变化，发现其神经元活性与可卡因相关的行为呈现负相关。随后，作者们利用光遗传学和化学遗传学等手段，直接操作Tac2⁺神经元活性，发现激活Tac2神经元可以减弱可卡因诱导的位置偏好和可卡因自身给药行为。进一步的，作者们发现外侧下丘脑介导了Tac2⁺神经元对可卡因成瘾行为的调节作用。这些发现表明，经典的“二分模型”不足以充分解释伏隔核的结构和功能多样性，其不同的细胞亚型可能承担不同的功能。然而这项工作也进一步引发了一些疑问，比如Tac2⁺神经元发挥作用的分子机制是什么？伏隔核里其他非Tac2+的细胞亚型的功能是什么？他们之间的功能是如何有效组织并相互作用以发挥功能的？伏隔核内部细胞亚型的分布和功能是否具有拓扑结构等？这些问题有待进一步研究。总之，这项工作为理解伏隔核的结构功能多样性提供了新的证据，为理解和干预药物成瘾提供了新的线索。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3552

该项研究由哈佛医学院波士顿儿童医院张毅教授实验室完成。赵政东博士为该研究的第一作者，张毅教授为通讯作者。

通讯作者：张毅教授；第一作者：赵政东博士

（照片提供自：张毅实验室）

张毅实验室现有多名神经生物学博后位置空缺，研究方向包含：brain cell heterogeneity, neuroepigenetics, neuronal circuitry mechanisms of pain and addiction. 有意向加入张毅实验室的博士请了解详情：https://www.zhanglab.tch.harvard.edu/。

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[1] Cami, J. & Farré, M. Drug addiction. New England Journal of Medicine 349, 975-986 (2003).

[2] Lobo, M. K. et al. Cell type–specific loss of BDNF signaling mimics optogenetic control of cocaine reward. Science 330, 385-390 (2010).

[3] Soares-Cunha, C. et al. Nucleus accumbens medium spiny neurons subtypes signal both reward and aversion. Mol Psychiatry 25, 3241–3255, doi:10.1038/s41380-019-0484-3 (2019).

[4] Chen, R. et al. Decoding molecular and cellular heterogeneity of mouse nucleus accumbens. Nat Neurosci, doi:10.1038/s41593-021-00938-x (2021).

[5] He, J. et al. Transcriptional and anatomical diversity of medium spiny neurons in the primate striatum. Curr Biol, https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.1010.1015., doi:10.1016/j.cub.2021.10.015 (2021).

本文完