Sci Adv︱夏昆/沈亦平/郭辉揭示应激颗粒关键调控基因与神经发育障碍的关系
撰文︱贾相斌
责编︱王思珍
编辑︱杨彬伟
神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）是大脑发育受损导致的一类广泛的神经和精神疾病，包括但不限于孤独症谱系障碍、智力障碍、ADHD、交流障碍和学习障碍等，具有高度的临床异质性和遗传易感性[1]。人类大脑发育过程中，基因表达受到严格有序地调控，基因变异和环境因素等因素会干扰高度有序的基因表达调控从而影响大脑发育，进而导致各种NDDs发生和发展。应激颗粒（Stress Granules，SGs）是真核细胞为了响应环境应激而生成的一种动态变化的、由大量蛋白质及暂停翻译的mRNA组成的无膜细胞器，它的形成与基因表达调控密切相关[2]。但目前，应激颗粒及其关键调控基因与NDDs间的相关性尚不明确。
2022年8月17日，中南大学/南华大学夏昆课题组、广西壮族自治区妇幼保健院/波士顿儿童医院沈亦平课题组和中南大学郭辉课题组在Science Advances上合作发表了题为“De novo variants in genes regulating stress granules assembly associate with neurodevelopmental disorders”的文章，首次揭示了应激颗粒关键调控基因与神经发育障碍NDDs间的相关性。
研究人员通过国际多中心合作，共收集12例UBAP2L基因突变所致的NDDs患者，所有患者均表现出语言发育迟缓、智力障碍和孤独症谱系障碍等表型，首次发现UBAP2L基因（SGs关键调控基因）的新发突变会导致一个新的神经发育疾病，并进一步通过UBAP2L基因敲除细胞模型及患者特异性皮肤成纤维细胞模型证实了UBAP2L基因变异会干扰SGs形成。
图1. NDDs患者检测的UBAP2L新发变异
（图源：Jia X, Zhang S, et al., Sci Adv, 2022）
为了探索UBAP2L基因在神经发育中的作用，研究人员构建了Ubap2l基因全身敲除小鼠模型，Ubap2l杂合敲除小鼠在三箱实验中具有显著的社交新奇性受损；在Y迷宫实验中表现出空间认知能力受损；在旷场以及高架十字迷宫实验中表现出焦虑样行为表型，重现了UBAP2L基因突变患者部分临床表型。这些行为的异常可能是由于胚胎发育早期神经发生的异常所致。研究人员进一步发现，在胚胎18.5天，Ubap2l纯合敲除小鼠能够存活且具有明显较小的皮层面积；杂合敲除小鼠皮层形态学正常，但是进一步通过免疫荧光染色（深层皮层特异分子Tbr1、Ctip2和浅层皮层特异分子Satb2）发现皮层厚度、神经元数目均有所降低。神经发生过程中神经前体细胞增殖减弱会导致皮层神经元的减少，因此研究人员通过EdU标记神经前体细胞的增殖活性，发现无论是神经前体细胞（NPC）还是中间神经前体细胞（IPC）的增殖活性均有所降低。此外，研究人员发现Ubap2l敲除小鼠胚胎期大脑中SGs数目下降，提示大脑发育过程中应激颗粒形成的紊乱可能是UBAP2L相关的神经发育障碍的病理机制。
图2. Ubap2l敲除小鼠早期发育大脑皮层SGs形成情况
（图源：Jia X, Zhang S, et al., Sci Adv, 2022）
为了验证“应激颗粒（SGs）紊乱是否是NDDs可能的共性病理机制”这一假设，研究人员进一步对SGs相关基因集NDDs相关基因集进行了富集分析，发现NDDs相关基因集，特别是孤独症相关基因显著富集在应激颗粒SGs核心基因集中。为了鉴定更多SG相关的NDD基因，研究人员通过对4万多个NDDs个体携带的SGs相关基因的新发突变进行分析，共发现29个之前未报道与NDDs相关的SGs基因的新发突变率显著高于随机发生新发突变的概率，包括SG关键核心基因G3BP1和G3BP2等。针对这些新发突变，研究人员利用敲除细胞系和免疫荧光染色等方法证实了部分G3BP1和G3BP2新发错义突变显著影响SGs的形成。值得注意的是，在另一个调控SG形成的关键基因CAPRIN1中，发现该基因的一个错义突变完全破坏了其与G3BP1/2的结合，而该结合对SGs的形成至关重要。
图3. SG关键核心基因共表达和PPI网络图
（图源：Jia X, Zhang S, et al., Sci Adv, 2022）
图4. 研究假设：应激颗粒相关基因的变异导致SGs形成紊乱从而参与NDDs发生
（图源：郭辉实验室）
原文链接：http://doi.org/10.1126/sciadv.abo7112
中南大学医学遗传学研究中心博士生贾相斌、广西壮族自治区妇幼保健院张淑杰博士以及中南大学医学遗传学研究中心博士生谭森威为论文的共同第一作者。该工作得到了中南大学谭洁琼副研究员、袁玲教授、胡正茂教授以及华盛顿大学Evan E. Eichler教授等的大力支持和帮助。
贾相斌（4排左2），杜冰（1排左4），郭辉（3排左3），夏昆（2排左4）
（照片提供自：夏昆/郭辉实验室）
作者简介（上下滑动阅读）
夏昆课题组和郭辉课题组在神经发育障碍，特别是孤独症的遗传基础和发病机制研究方向长期合作。团队已经建立了人类与医学遗传学、基因组与生物信息学、细胞与分子生物学以及神经生物学等的研究体系和平台。近年来以通讯作者在J Clin Invest、Sci Adv（2篇）、Nat Commun、Mol Psychiatry（2篇）、AJHG、NAR、Circulation、Cell Rep、Brain等学术期刊发表了一系列研究论文。团队长期招聘博士后，详情请见招聘公告：中南大学夏昆课题组与郭辉课题组联合招聘博士后，应聘者将简历和主要研究成果介绍发送至邮箱 guohui2@csu.edu.cn。邮件主题请注明“博士后申请”。
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[1]B. P. Coe, H. A. F. Stessman, A. Sulovari, M. R. Geisheker, T. E. Bakken, A. M. Lake, . . . E. E. Eichler, Neurodevelopmental disease genes implicated by de novo mutation and copy number variation morbidity, Nat Genet, 2019, 51.
[2]P. Anderson,N. Kedersha, RNA granules: post-transcriptional and epigenetic modulators of gene expression, Nat Rev Mol Cell Biol, 2009, 10
本文完