Nat Neurosci︱突破！大脑电刺激可持续改善老年人的工作和长期记忆

撰文︱赵津悦

责编︱王思珍

编辑︱杨彬薇

由于全球人口迅速老龄化，世界正面临许多挑战。在衰老过程中，个体之间的记忆衰退存在相当大的差异，加速衰退可能预示着随后的阿尔茨海默病和其他痴呆症[1]。认知回路的节律活动对于协调信息处理很重要。对健康老化模型采用非侵入性隔离和增强神经回路节律活动的技术，以确定是否有可能以快速和可持续的方式保护甚至增强老年人在中枢神经系统中的记忆功能是目前急需进行的研究[2,3]。

已有研究表明，容量有限的工作记忆（working memory，WM）存储用于信息的短暂维护，而容量无限的长期记忆（long-term memory，LTM）存储用于信息的持续维护[4]。随着衰老，这两种记忆都会出现缺陷[5]。theta（θ）和gamma（γ）频率范围内的节律活动被认为对WM和LTM有改善作用。许多研究表明不同频率的节律在神经调节的不同位置对记忆功能的影响存在差异性[6]。然而，对于如何在老年人神经调节的位置选择有效的频率来选择性改善WM和LTM的功能，目前尚不清楚。

2022年8月，美国波士顿大学Robert Reinhart 团队在Nature Neuroscience上发表了题为“Long-lasting, dissociable improvements inworking memory and long -term memory in older adults with repetitive neuromodulation”的文章，Shrey Grover为论文第一作者，Robert M. G. Reinhart教授为论文通讯作者。此项研究阐述了不同频率的电刺激治疗可以选择性和持续性地改善65-88岁老年人的记忆能力（WM和LTM）。

首先，在实验1中，60名受试者被随机分成三组进行了每天20分钟，并维持4天的经颅交流电刺激（tACS）治疗，受试者每天进行五次自由回忆任务。在每一轮测试中，他们对一个包含20个单词的列表进行编码，并被要求在列表结束时立即回忆这些单词。在编码和回忆所有五个列表的整个过程中用θ和和γ两种不同刺激频率对背外侧前额皮质（DLPFC）和顶下小叶（IPL）两个特定脑区进行刺激（图1，表1），最终记录并分析受试者的记忆表现。随后，在实验2中，对另外60名老年人采用相同的实验方法，但是在神经调节的相同区域切换实验1中不同的神经调节频率来验证有效频率的特异性（图1，表1）。

表1 神经调节受试者特征统计

（图源：Shrey Grover  et al., Nat Neurosci, 2022）

图1 神经调节模型图

（图源：Shrey Grover  et al., Nat Neurosci, 2022）

实验1的结果表明，对受试者大脑左侧的DLPFC进行γ波段节律性神经调节能够优先改善老年人的LTM。在神经调节的第二天出现这种改善现象，在随后的神经调节过程中都持续这种效果，并至少持续到干预后的1个月。对受试者大脑左侧的IPL进行θ率的神经调节能够选择性地增强老年人的WM，但没有对其他的记忆系统造成影响。相对于假手术组参与者的记忆表现，这些选择性的记忆改善在干预的第3天就很明显表现出来，并也持续了至少1个月。这些结果（图2a）综合表明：DLPFC的γ神经调节有选择地提高了LTM，IPL的θ神经调节选择性地改善了WM。

实验2与实验1的结果比较发现，在实验1中观察到的不同频率对老年人的记忆力改善是位置特异性和频率特异性的：IPL中θ节律的调节，而不是γ节律，改善WM而不影响LTM；并且在DLPFC中调节γ节律，而非调节θ节律，改善LTM而不影响WM（图2b）。以上证据表明采用tACS来改善老年人的记忆功能需要选择特定的位置和频率进行组合。

图2 通过空间光谱分离的神经调节实现选择性、可持续的记忆改善

（图源：Shrey Grover  et al., Nat Neurosci, 2022）

作者建立了记忆改善的位置特异性和频率特异性后，接下来，他们探索了预测可持续效果的因素。结果表明，绝大多数老年人的记忆不仅得到了改善（即改善WM或LTM，且这种记忆改善特异性地依赖于神经调节性质），而且记忆改善的大小（程度），以及1个月后记忆改善的可持续性，都可以通过4天干预期间记忆改善的速度来高度预测（图3）。此外，研究者们还观察到认知功能较差的个体接受这种刺激之后，他们的记忆力有更大的改善。

图3 神经调节过程中记忆改善的速度可以预测1个月后记忆改善的大小

（图源：Shrey Grover  et al., Nat Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究表明，通过分离的空间频谱对大脑节律的影响，老年人的的工作记忆（WM）和长期记忆（LTM）选择性改善，背外侧前额皮质（DLPFC）的γ神经调节有选择地提高了LTM，和顶下小叶（IPL）的θ神经调节选择性地改善了WM，并且这种改善在干预后至少持续1个月。但是研究还需要进一步深入，以确定这些效果是否能持续超过一个月，以及这些特定频率的神经调节是否对患有老年人中有认知障碍或者有痴呆风险的人也起到改善记忆功能的作用。

总之，该研究采用非侵入性刺激和增强神经回路节律活动的技术，确定了可以快速和可持续的方式保护甚至增强老年人的记忆功能的神经调节方案。这一研究有可能是治疗阿尔兹海默病等其他老年认知障碍疾病的治疗策略提供理论依据，从而也可能极大地减轻或逆转全球老龄化的危害。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-022-01132-3

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参考文献（上下滑动阅读） 

1 Gauthier, S. et al. Mild cognitive impairment. Lancet (London, England) 367, 1262-1270, doi:10.1016/s0140-6736(06)68542-5 (2006).

2 Grover, S., Nguyen, J. A. & Reinhart, R. M. G. Synchronizing Brain Rhythms to Improve Cognition. Annual review of medicine 72, 29-43, doi:10.1146/annurev-med-060619-022857 (2021).

3 Reinhart, R. M. G. & Nguyen, J. A. Working memory revived in older adults by synchronizing rhythmic brain circuits. Nature neuroscience 22, 820-827, doi:10.1038/s41593-019-0371-x (2019).

4 Cowan, N. What are the differences between long-term, short-term, and working memory? Progress in brain research 169, 323-338, doi:10.1016/s0079-6123(07)00020-9 (2008).

5 Sullivan, E. V. & Sagar, H. J. Double dissociation of short-term and long-term memory for nonverbal material in Parkinson's disease and global amnesia. A further analysis. Brain : a journal of neurology 114 ( Pt 2), 893-906, doi:10.1093/brain/114.2.893 (1991).

6  Innocenti, I. et al. TMS interference with primacy and recency mechanisms reveals bimodal episodic encoding in the human brain. Journal of cognitive neuroscience25, 109-116, doi:10.1162/jocn_a_00304 (2013).

本文完