Cereb Cortex︱默认模式网络在电休克治疗抑郁症患者中的大脑印记

撰文︱王骄健，李元媛

责编︱王思珍

编辑︱杨彬薇

重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）是一种常见的精神疾病，以情绪低落、绝望、悲观、快感缺失和反刍思维为主要特征。对于有自杀倾向、药物抵抗、难治性及重度抑郁症患者，电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）是见效最快的手段之一[1]。以往研究发现，ECT引起额叶边缘及后顶叶的结构和功能发生变化，包括背外侧前额叶皮层、背内侧前额叶皮层、腹内侧前额叶皮层、膝下前扣带皮层、后扣带皮层/楔前叶、角回、海马和杏仁核[2-4。然而，ECT抗抑郁作用的生物学基础仍有待进一步研究。

默认模式网络（default mode network，DMN）神经功能紊乱与MDD患者的功能障碍紧密相关，尤其是反刍思维。当一个人对自己过度关注时就会陷入到“反刍思维”中，它是抑郁症的一个核心特征。反刍以持续关注自身消极情绪，只将注意力集中在自己的不幸上为主要特征。虽然以往的研究已经揭示了MDD患者的DMN功能连接和活动异常[5-8]，但对于MDD患者在抗抑郁治疗后是否发生以及如何发生DMN内部的功能重组以及治疗反应的遗传基础知之甚少。

2022年9月10日，昆明理工大学灵长类转化医学研究院、省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室王骄健教授联合安徽医科大学第一、第二附属医院的田仰华教授、汪凯教授在《大脑皮层》（Cerebral Cortex）上在线发表了题为“Neural signatures of default mode network in major depression disorder after electroconvulsive therapy”的研究论文，作者发现ECT改变了DMN三个子系统内以及子系统间的功能连接，且这些改变与基因表达水平密切相关。此外，作者还发现治疗前DMN内部的功能连接可以有效地预测治疗效果。该文强调了DMN在抑郁症及其治疗反应中的重要性，并揭示了ECT对MDD患者DMN神经特征的改变。电子科技大学硕士研究生李元媛为论文第一作者，王骄健教授和田仰华教授为论文共同通讯作者。

根据Andrews-Hanna等人先前的研究[9]，研究共定义了11个DMN脑区，由于DMN具有功能异质性，因此DMN被划分为三个不同的子系统（图1），核心（core）子系统，包括前内侧前额叶皮层（anterior medial prefrontal cortex，aMPFC）和后扣带皮层（posterior cingulate cortex，PCC）。其余9个区域构成2个子系统，内侧颞叶（medial temporal lobe，MTL）子系统，包括腹内侧前额叶皮层（ventral medial prefrontal cortex，VMPFC）、后顶下小叶（posterior inferior parietal lobe，pIPL）、压后皮层（retrosplenial cortex，Rsp）、海马旁回（parahippocampal，PHC）和海马（hippocampal formation，HF+）；背内侧前额叶皮层 (dorsal medial prefrontal cortex，DMPFC）子系统，包括dMPFC、颞顶交界处（temporoparietal junction，TPJ）、外侧颞叶皮层（lateral temporal cortex，LTC）和颞极（temporal pole，TempP）。dMPFC子系统主要涉及对已有行为结果的评估和反馈，它与社会认知相关；MTL子系统与自传体记忆有关，当决策涉及到基于记忆构建心理场景时，MTL子系统就会参与其中；中轴的核心子系统在功能上与其余两个子系统连接，并与自我参照效应和情绪化决策密切相关。

图1  默认网络的脑区及子系统的定义

（图源：Li,YY. et al., Cerebral Cortex, 2022）

研究者选取了92名受试者，其中包括46名MDD患者和46名健康对照（healthy controls，HC），并用采用17项汉密尔顿抑郁量表（HRSD）评定MDD患者ECT前后的抑郁程度。文章采用配对t检验，以评估ECT对DMN各子系统内和子系统间功能相互作用的影响。结果发现，与ECT治疗前相比，MDD患者dMPFC子系统内及dMPFC与core子系统间的静态功能连接(static functional connectivity, sFC)在治疗后显著增加。此外，HC在dMPFC子系统内的sFC也明显高于ECT治疗前的MDD患者（图2 A）。通过动态功能连接（dynamic functional connectivity，dFC）分析，研究者发现，ECT治疗能显著降低MDD患者MTL子系统内以及dMPFC与MTL子系统间的dFC。与HC相比，ECT前的MDD患者在dMPFC和MTL子系统之间具有更高的dFC（图3A）。

图2  ECT治疗对MDD患者DMN子系统内和子系统间sFC的影响

（图源：Li,YY. et al., Cerebral Cortex, 2022）

在节点水平，作者分析了DMN中节点之间的sFCs和dFCs，以识别ECT治疗对特异性连接的改变。结果显示，MDD患者在ECT治疗后有7条sFCs和1条dFC发生显著改变。ECT后， MDD患者TPJ与aMPFC、PCC、LTC、PIPL之间，aMPFC与LTC之间、dMPFC与LTC之间的sFC显著增强，PCC与HF+之间的sFC显著降低。与治疗前的MDD患者相比，HC的aMPFC与LTC之间、TPJ与PIPL之间的sFC增强，而PCC与HF+之间的sFC降低（图2 B）。dFC分析结果显示，ECT后MDD患者的LTC与HF+之间的dFC明显低于ECT前的MDD患者以及HC（图3 B）。

图3   ECT治疗对MDD患者DMN子系统内和子系统间dFC的影响

（图源：Li,YY. et al., Cerebral Cortex, 2022）

为了评估ECT对DMN中每个节点的综合影响效果，作者计算了DMN中每个脑区与其余10个脑区的平均sFC和dFC，并将MDD患者治疗前后平均sFC和dFC的差异定义为ECT对这个脑区的影响。作者基于AHBA数据集，使用Spearman相关性分析，分析了DMN中11个脑区的基因表达水平与sFC、dFC在ECT治疗前后的平均值差异之间的相关性，、以探索ECT对DMN功能耦合影响的遗传基础。结果发现AP1S2、CDC123、SNAPC3、EFNA4、ACSM2A、SLC6A20、GPR171这7个基因的表达水平与ECT治疗前后DMN的sFC变化显著正相关。这些基因主要与焦虑、疼痛和恐惧等消极情绪状态或智力迟钝、行为障碍、癫痫、肌肉抽搐和痉挛、肌萎缩性侧索硬化、呼吸衰竭和糖尿病等全身性疾病有关。这些症状与抑郁症常见症状密切相关，且部分反映了ECT治疗期间抑郁症的躯体症状。然而，作者发现这7个基因与以往报道的与MDD相关的基因不同。因此，作者推测这些基因可能主要与MDD的症状改善有关，而不是与MDD的遗传因素直接相关。此外，作者分析了这七个基因的全脑表达水平，发现AP1S2、CDC123、SNAPC3和EFNA4这4个基因在左侧杏仁核中表达水平最高， ACSM2A在右侧海马中表达最高。SLC6A20和GPR171分别在额中回右眼眶部和小脑中表表达最高（图4）。这7个基因高表达的脑区与广泛报道的与MDD和ECT治疗密切相关的脑区高度一致，这也进一步支持了文章上述结果。

图4 与DMN中sFC变化相关的7个基因的全脑表达水平

（图源：Li,YY. et al., Cerebral Cortex, 2022）

最后，作者探讨了MDD患者治疗前的sFC和dFC是否可以预测ECT的治疗结果。文章用支持向量回归建立模型，结果发现DMN的sFC和dFC结合起来可以较好的预测ECT的治疗效果。实际变化的HRSD与预测的HRSD显著正相关，实际变化的HRSD分数百分比与预测的HRSD百分比呈显著正相关（图5）。

图5   ECT的治疗效果预测

（图源：Li,YY. et al., Cerebral Cortex, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

该研究评估了电休克治疗（ECT）如何影响重度抑郁症（MDD）患者默认模式网络（DMN）内的静态和动态功能相互作用以及ECT对DMN作用的遗传机制。研究发现ECT可以增强dMPFC内以及dMPFC和核心子系统之间的静态功能耦合，同时减少MTL内以及dMPFC和MTL子系统之间的动态功能相互作用。其次，ECT治疗前后DMN改变的静态功能连接与基因表达水平密切相关。此外，研究发现治疗前DMN内部的静态和动态功能连接可以有效地预测治疗效果。这些发现进一步突显了DMN在抑郁症及抑郁症治疗中的重要作用，尤其是dMPFC子系统对ECT治疗反应的作用，并表明社会情感和认知功能的改善是快速缓解抑郁症状的基础。综上所述，这些发现为ECT如何调节DMN内的功能相互作用以改善临床症状提供了证据，并为MDD潜在的分子生物学基础提供了可靠的线索。通过确定ECT的潜在机制和预测治疗效果，有可能开发更有效和更准确的个体化治疗。但是由于ECT治疗的依从性、被试的接受度以及记忆受损等问题，未来如何开展副作用较小、普适性更高、治疗效果更好的电/磁神经调控技术是未来一个重要的方向。此外，神经影像-空间转录组的关联分析尽管被大量地用来揭示分子机制，但是否真的能反映遗传机制仍然存在争议，如何在模式实验动物中进行验证是未来需要解决的问题。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhac311

往期文章精选

优质科研培训课程推荐

会议/论坛预告&回顾

欢迎加入“逻辑神经科学”

参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Joshi, S.H., et al., Structural Plasticity of the Hippocampus and Amygdala Induced by Electroconvulsive Therapy in Major Depression. Biol Psychiatry, 2016. 79(4): p. 282-92.

[2] Wang, J., et al., Improved and residual functional abnormalities in major depressive disorder after electroconvulsive therapy. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2020. 100: p. 109888.

[3] Wang, J., et al., Electroconvulsive therapy selectively enhanced feedforward connectivity from fusiform face area to amygdala in major depressive disorder. Soc Cogn Affect Neurosci, 2017. 12(12): p. 1983-1992.

[4] Wang, J., et al., Functional reorganization of intra- and internetwork connectivity in major depressive disorder after electroconvulsive therapy. Hum Brain Mapp, 2018. 39(3): p. 1403-1411.

[5] Yan, C.G., et al., Reduced default mode network functional connectivity in patients with recurrent major depressive disorder. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019. 116(18): p. 9078-9083.

[6] Greicius, M.D., et al., Resting-state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus. Biol Psychiatry, 2007. 62(5): p. 429-37.

[7] Kaiser, R.H., et al., Large-Scale Network Dysfunction in Major Depressive Disorder: A Meta-analysis of Resting-State Functional Connectivity. JAMA Psychiatry, 2015. 72(6): p. 603-11.

[8] Yuanyuan Li, Yue Li, Qiang Wei, Tongjian Bai, Kai Wang, Jiaojian Wang, Yanghua Tian,

Mapping intrinsic functional network topological architecture in major depression disorder after electroconvulsive therapy,Journal of Affective Disorders, Volume 311,2022, Pages 103-109,

[9] Andrews-Hanna, J.R., et al., Functional-anatomic fractionation of the brain's default network. Neuron, 2010. 65(4): p. 550-62.

本文完