Cereb Cortex︱于玉国团队合作构建人脑能量和活动图谱揭示能量分配规律

撰文︱陈子湄，于玉国

责编︱王思珍

编辑︱杨彬薇

人脑能耗极高，具有不同感知和认知功能的各个脑区如何有效分配占据身体耗能20%的能量对理解大脑工作原理及构建脑智能计算模型至关重要[1]。人脑内各脑区含有的神经元和胶质细胞的密度、突触密度，神经连接长度和密度、以及神经活动率等都是决定耗能的重要因素[2]。但目前为止，对这些问题进行系统的研究和数学建模还几乎是空白。

2022年9月15日，复旦大学智能复杂体系实验室于玉国团队和耶鲁大学定量核磁共振中心Fahmeed Hyder团队联合在Cerebral Cortex上发表了题为“A 3D atlas of functional human brain energetic connectome based on neuropil distribution”的研究文章[3]。研究者利用组织染色和体内PET碳同位素成像得到的数据进行分析建模，在国际上率先构建出了人脑神经元和和突触空间分布密度图谱，以及构建了人类皮层能量分布图谱数字模型，进而计算得到了人脑皮层三维电活动图谱，对理解大脑超低能耗的结构和功能具有重要意义。

一．首次得到人脑皮层神经元密度分布图谱和突触密度分布图谱

作者首先通过对一个完整人脑的7404切片的组织化学染色数据[4]进行了聚类分析，和模型构建，得到了全脑的神经元和胶质细胞分布密度图谱（图1）。进而又根据人脑中SV2A放射配基[11cJUCB-J]的活体PET成像数据[5]计算分析出了全脑皮层突触密度分布图谱（图1），并得到了各个脑区的平均突触密度排序，其中伏隔核、扣带回、额叶都具有显著高于其他脑区的突触密度。

图1  人脑细胞和突触密度图的空间分布

（图源：Yu Y, et al., Cereb Cortex, 2022 ）

二．构建人脑数字化能量分布图谱

研究者先后建立了两个计算模型：模型1（M1）是大脑各个脑区使用同样的放电活动率（f）；模型2（M2）大脑各个脑区的放电电活动率是脑区所有体素空间位置的函数（M2）。两个个模型都详尽计算了所有神经元和胶质细胞的基础代谢耗能（HK）、静息电位维持耗能(RP）、动作电位耗能（AP）、突触传递耗能（ST）、谷氨酸和氨基丁酸的神经递质回收（NR）以及神经钙活动耗能（Ca）。两个数字计算模型的能量图谱都与清醒闭眼状态下PET测量的氧化葡萄糖代谢率密度CMRglc(ox)进行体素水平的精准比较，对于M2，人脑神经元活动图谱的f空间分布就是通过匹配实验测量的氧化葡萄糖能量代谢率在各个体素尺度上的数值精确计算出来。

对于模型1（M1）。最佳匹配真实脑能量统计分布的平均电活动频率f为1.16 Hz，M1也预测了活体大脑中大量的代谢异质性。M1计算出来的大部分脑区耗能密度都与真实实验值的差异较小（图2），只有少数6-8个脑区显示出了显著或高或低的差异，这说明人脑在静息态，大部分脑区的活动率和葡萄糖代谢率都在相似的涨落范围内。

图2  基于固定放电频率模型1(M1)得到的人脑各个脑区能量分布密度图

（图源：Yu Y, et al., Cereb Cortex, 2022 ）

接下来，令每个体素中的频率f为自由变量，与测量的CMRglc(ox)进行最佳拟合匹配，这种方法预测了所有皮层脑区的在体素水平的神经元电活动率，具有极大的空间分布异质性（在静息态的全脑平均神经电活动率约为1.2Hz）。有趣的是，得到的M1和M2的葡萄糖代谢率分布与实验测量CMRglc(ox)在统计学上分别有90%和99.9%的相似度。

大脑存在许多具有高密度网络连线的枢纽脑区（HUB）[6,7]，其耗能和对应人脑皮层神经元[8]和突触密度、及活动率的关系，与非枢纽脑区（non-HUB）相比有什么统计规律差异性，还是没有解决的问题。对于HUB脑区，能耗密度随脑区体积呈指数衰减，而对于non-HUB脑区，这种关系是相反的。计算出的所有脑区平均活动率f与各自脑区的葡萄糖能耗线性相关，说明信号活动是人脑能耗的主要耗能因素。

图3  清醒静息状态(闭眼)人脑功能能量连接组三维图谱及活动图谱。

（图源：Yu Y, et al., Cereb Cortex, 2022 ）

图4  突触/非突触成分相关的能量图谱统计分析比较

（图源：Yu Y, et al., Cereb Cortex, 2022 ）

三．细胞密度、突触密度、能量新陈代谢率和活动率之间的非线性耦合关系

枢纽脑区在ST和AP上花费更多（高达总成本的72%，非中心脑区仅为68%），表明枢纽脑区在通信过程中更活跃，而且枢纽脑区总体上比非枢纽脑区有更高的耗能。此外，枢纽脑区的耗能密度随着神经元密度的增加而降低，而非枢纽脑区则升高。这反映了各枢纽脑区在有限的能耗水平会优先分配能量给功能活动率和突触连接密度，而非更高的神经元密度（图5）。对于所有脑区，特别是枢纽脑区，神经元或突触密度越高，神经元活动率越低。枢纽和非枢纽脑区的非信号过程的成本都和神经元密度线性相关，然而，枢纽脑区的信号成本随着神经元密度的增加而急剧下降，而非枢纽脑区的信号成本则急剧增加。f和能耗率之间的这种反比关系反映了人脑在分配能量上的进化适应性[9]。

图5  枢纽和非枢纽区域的解剖和代谢成分之间的关系

（图源：Yu Y, et al., Cereb Cortex, 2022 ）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究在国际上率先根据实验数据计算分析构建了人类大脑首个皮层神经元密度和突触密度空间分布图谱，进而构建了皮层三维能量数字图谱计算模型，预测了所有皮层脑区的异质活动率；并在枢纽脑区和非枢纽脑区观察到能耗与脑区体积之间存在反向函数关系。与非枢纽脑区相比，体积较小的枢纽脑区具有更高的突触密度、能耗和活动率。该项研究为理解人脑如何工作，如何分配能量支撑神经元、胶质细胞、丰富的突触连接及神经功能活动提供了新的视角，也为研发类脑智能模型和神经拟态芯片提供了有参考价值的设计依据。值得指出的是当前这项研究还有一些不足，比如，还缺乏更多高质量超高分辨率成像技术记录的健康人脑资源数据；且目前测量的人脑葡萄糖代谢率不是动态的，不能反映行为任务下随时间变化的能量图谱特征，这需要未来更多实验和理论研究的投入。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhac322

这是一项历时5年的国际合作研究计划，该文章是一系列研究成果之一。复旦大学于玉国教授为该论文第一作者和共同通讯作者，耶鲁大学定量核磁共振中心主任Fahmeed Hyder教授为合作通讯作者。本研究得到了中国脑和类脑2030重大科学计划项目（2021ZD0201301)。国家自然科学基金（U20A20221, 81761128011）、上海市类脑重大专项课题（2018SHZDZX01 and 2021SHZDZX0103）、上海市2021优秀学术带头人等多个项目资助。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Shulman RG,Hyder F,Rothman DL.Base line brain energy supports the state of consciousness. Proc Natl Acad Sci.2009:106(27):11096–11101.

[2] Yu Y,Herman P,Rothman DL,Agarwal D,Hyder F. Evaluating the gray and white matter energy budgets of human brain function. J Cereb Blood Flow Metab.2018:38(8):1339–1353.

[3] Yu Y, Herman P, Rothman DL, Agarwal D, & Hyder F. (2022), A 3D atlas of functional human brain energetic connectome based on neuropil distribution, Cerebral Cortex, 1-17，https://doi.org/10.1093/cercor/bhac322.

[4] Amunts K,Lepage C,Borgeat L,Mohlberg H,Dickscheid T,Rousseau ME,Bludau S,Bazin PL,Lewis LB,Oros-Peusquens AM,et al. BigBrain: an ultra high-resolution 3D human brain model.Science.2013:340(6139):1472–1475.

[5] Finnema SJ,Nabulsi NB,Eid T,Detyniecki K,Lin SF,Chen MK,Dhaher R,Matuskey D,Baum E,Holden D,et al.Imaging synaptic density in the living human brain. Sci Transl Med.2016:8:348ra396.

[6] Liang X,Zou QH,He Y,Yang YH.Coupling of functional connectivity and regional cerebral blood flow reveals a physiological basis for network hubs of the human brain. Proc Natl Acad Sci.2013:110(5):1929–1934.

[7] Tomasi D,Wang GJ,Volkow ND. Energetic cost of brain functional connectivity. Proc Natl Acad Sci.2013:110(33):13642–13647.

[8] Herculano Houzel S. Coordinated scaling of cortical and cerebellar numbers of neurons. Front Neuroanat.2010:4:12.

[9] Bullmore ET,Sporns O.The economy of brain network organization. Nat Rev Neurosci.2012:13(5):336–349.

本文完