NPJ Parkinsons Dis︱汪锡金团队发现高PSQI是帕金森病发生异动症的独立危险因素

撰文︱唐晓慧

责编︱王思珍

编辑︱夏  叶

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病，左旋多巴可以显著改善帕金森病的临床症状，但是随着药物应用及疾病进展，部分病人会出现运动并发症，包括异动症（dyskinesia）。Manson等人[1]通过回顾以往研究发现，服用抗帕金森病药物5年内，异动症的发生率为40-50%，10年后异动症的发生率为50-75%。异动症是一种致残性的运动并发症，给患者、家庭及其社会均带来沉重的负担。

目前学界广泛认为异动症的发生与神经环路的异常相关[2]，而好的睡眠质量对维持神经环路的稳态至关重要[3]。大量研究表明PD患者存在睡眠障碍，包括入睡困难、睡眠维持障碍及日间思睡等[4]。最近的研究提示，PD异动症动物模型存在皮层慢波活动减慢，而正常的皮层慢波活动对非快速眼球运动睡眠期睡眠稳态的维持具有重要作用，同时，睡眠剥夺会使异动症提前发生并加重异动症状[5]。然而，缺乏人体的前瞻性研究探讨睡眠质量与异动症发生之间的相关性。基于上述，本研究对PD患者进行随访观察，旨在探讨睡眠质量与异动症之间的关系，期待为PD异动症的机制研究和防治策略的制定提供新的有价值的靶点。

2022年09月29日，同济大学附属同济医院神经内科汪锡金教授团队在npj Parkinson’s Disease杂志在线发表最新研究成果“High PSQI score is associated with the development of dyskinesia in Parkinson’s disease”，提出睡眠障碍（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI≥6）是PD患者发生异动症的独立危险因素，并构建异动症的预测模型。通过对睡眠障碍与异动症相关性的研究，有望为PD异动症的机制研究和防治策略的制定提供新的有价值的靶点。

研究认为异动症的发生与神经环路的异常相关，而好的睡眠质量对维持神经环路的稳态至关重要，且研究表明PD患者存在睡眠障碍，然而，缺乏人体的前瞻性研究探讨在PD中睡眠质量与异动症发生之间的相关性。故本研究对PD患者进行为期36月的随访观察。

总共61名基线状态时不伴有异动症的PD患者完成本项随访研究。首先使用KM曲线显示PD患者在未来3年发生异动症的风险（图1），结果显示：自随访开始在第24个月、28个月、32个月及35个月时，发生异动症的风险为别为8.2%、11.5%、21.3%和32.8%。随访结束时，睡眠质量差的患者组发生异动症的比例显著高于睡眠质量好的患者组（48.1%vs. 20.6%，p=0.023）。

图1 异动症累积风险KM曲线

（图源：Tang X, et al., npj Parkinsons Dis, 2022）

随后，通过应用KM曲线展示非运动症状（NMSS）、焦虑（HAMA）、每日左旋多巴等效剂量（LEDD）、每日左旋多巴等效剂量/体重（LEDD/weight）、PD病程以及睡眠质量（PSQI）对患者发生异动症的累积风险的影响（图2），结果显示：与睡眠质量好的患者比较，睡眠质量差的PD患者发生异动症的风险增高（p= 0.017）。

图2 不同临床变量影响异动症发生风险的KM曲线

（图源：Tang X, et al., npj Parkinsons Dis, 2022）

为进一步探寻异动症的危险因素，本研究进行单变量Cox回归分析和多变量Cox回归分析（表1）。在多变量Cox回归模型中，依据结果，将PD病程、睡眠质量、认知、抑郁及每日左旋多巴等效剂量纳入异动症风险模型，结果显示高PSQI（PSQI≥6）是PD患者发生异动症的独立危险因素（HR=2.96,95% CI 1.05-8.35, p= 0.041）。此外，长PD病程（HR=2.09,95% CI 1.05-4.17, p= 0.037）以及低认知得分（HR=4.12,95% CI 1.40-14, p= 0.011）也与异动症的发生显著相关。

表1 Cox回归分析结果

（表源：Tang X, et al., npj Parkinsons Dis, 2022）

最后，本研究使用时间依赖的受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（areaunder the curve，AUC）来评估上述模型的准确度，结果表明，自随访开始至24个月、28个月和32个月，AUC分别为0.78，0.80和0.78，在第35个月时，模型的准确度达到最高，AUC为0.83（图3）。

图3 预测异动的时间依赖受试者工作特征曲线

（图源：Tang X, et al., npj Parkinsons Dis, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上，研究者通过前瞻性随访研究，发现高PSQI评分是帕金森病（PD）患者发生异动症的独立危险因素，作为一个有效且极易获取的睡眠质量指标，PSQI有望成为PD患者异动症防治的有前景的靶点之一。同时，利用PD病程、睡眠质量、认知得分、抑郁得分及每日左旋多巴等效剂量五个变量构建异动症风险模型，该模型具有较好的准确性，为异动症的早期识别提供有价值的手段和工具。不过本研究也有一些不足，睡眠和异动症的评估均依赖于相关量表，虽然研究开始前进行了同质化培训，仍可能会造成评估偏倚，此外，样本量相对较小，以致不能将睡眠质量之外的变量进行匹配。所以，本研究的结论尚需更大样本量的研究进行验证。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41531-022-00391-y

同济大学附属同济医院神经内科医师唐晓慧为该文章的第一作者，同济大学附属同济医院神经内科汪锡金教授及同济大学附属东方医院马国诏教授为该文章的共同通讯作者。美国Rush大学医学中心杨净云教授和复旦大学数学系朱一宁博士参与本研究的工作，同济大学附属同济医院神经内科龚海燕护长、孙慧博士、陈凡博士、管强教授和上海交通大学医学院附属新华医院神经内科余力加博士以及苏州明基医院王伟佳主任、张增平主任、李丽医师等人为该论文的共同作者。本研究得到国家自然科学基金等项目的资助。

通讯作者：汪锡金教授

（照片提供自：同济大学附属同济医院汪锡金团队）

通讯作者简介：

汪锡金，男，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师，同济大学附属同济医院神经内科常务副主任。邮箱地址：[e-mail]

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Manson,A., Stirpe, P. & Schrag, A. Levodopa-induced-dyskinesias clinicalfeatures, incidence, risk factors, management and impact on qualityof life. J.Parkinsons Dis. 2,189–198(2012).

[2] Voon,V. et al. Impulse control disorders and levodopa-induced dyskinesiasin Parkinson’s disease: an update. Lancet Neurol. 16, 238–250(2017).

[3] Tononi,G. & Cirelli, C. Sleep and synaptic down-selection. Eur.J. Neurosci. 51,413–421(2020).

[4] Lysen, T. S., Darweesh, S. K. L., Ikram, M. K., Luik, A. I. &Ikram, M. A. Sleep and risk of parkinsonism and Parkinson’sdisease: a population-based study. Brain 142, 2013–2022 (2019).

[5] Galati, S. et al. Evidence of an association between sleep andlevodopa-induced dyskinesia in an animal model of Parkinson’sdisease. Neurobiol. Aging 36, 1577–1589 (2015).

本文完