NPP︱罗雄剑课题组利用孟德尔随机化筛选治疗精神疾病的潜在药物靶点

撰文︱刘杰伟

责编︱王思珍

责编︱夏   叶

精神疾病给社会带来巨大的经济负担和全球公共卫生威胁[1, 2]。目前精神疾病的药物治疗仍然面临重要挑战。首先，只有有限的药物可用于精神疾病治疗[3-5]。其次，大多数获批的治疗精神疾病的药物只能通过少数特定的药物治疗靶点发挥它们的作用。例如，几乎所有的抗精神病药都通过拮抗2型多巴胺能受体（DRD2）[6-8] 发挥治疗作用，大多数抗抑郁药则通过靶向单胺能系统（包括多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素系统）[9, 10]。然而除了有益的治疗效果，抗精神病药和抗抑郁药也带来相当大的副作用[11-15]，比如高脂血症，心肌炎、体重增加等。最后，很多药物起效慢（大约几周），并且许多患者的药物治疗效果并不好，即存在比较普遍的抗药性反应[16-19]。因此寻找新的可用于治疗精神疾病的药物和药物靶点成为迫切的需求。

2022年09月16日，中国科学院昆明动物研究所和东南大学的罗雄剑团队在Neuropsychopharmacology上发表了题为“Genome-wide Mendelian randomization identifies actionable novel drug targets for psychiatric disorders”的文章。该文章利用孟德尔随机化分析筛选出在精神疾病中有潜在应用价值的药物靶点基因，这些基因均为FDA已经批准的药物（和处在临床试验阶段的药物）的靶点分子，如TIE1、AKT3、HLADRB1、P2RX7、PSMA4、MAPK3、CACNA1C、PRKCB、PSMB4、IMPDH2、GRIA1和TAOK3等。这些结果为精神疾病的治疗、药物研发提供了新的思路和研究结果。

全基因组关联分析研究（Genome-wide association study，GWAS）的迅速发展为复杂疾病的新药研发提供了前所未有的机会[20]。在过去二十年中，GWAS已经确定了许多风险遗传变异和人类复杂疾病相关，包括精神疾病，例如精神分裂症[21, 22]、抑郁症[23, 24]、双相情感障碍[25]和注意缺陷与多动障碍[26]。考虑到药物研发的巨大时间和经济成本，如果可以从精神疾病的GWAS研究结果中发现新的可用于治疗的药物靶点分子或者是药物再利用机会，这无疑会助力精神疾病的药物研发和临床治疗。目前GWAS鉴定到的风险遗传变异大多位于基因组的非编码区，提示风险遗传变异可能是通过影响基因表达来发挥生物学效应[27]。近年来，孟德尔随机化（MR）分析被广泛用于推断基因表达的改变与复杂疾病之间的因果关系[28-32]。研究人员通过孟德尔随机化分析整合了精神疾病的GWAS结果和1263个（FDA批准的或处在临床试验阶段的药物靶点分子）基因的大脑基因/蛋白表达数量性状数据（eQTL和pQTL），最终发现了25个潜在的可用于精神疾病治疗的药物靶点分子。

图1. 使用数量性状数据（QTL）和精神分裂症GWAS数据的MR分析结果的曼哈顿图（33640个精神分裂症病例和43456个健康对照）。（A）使用GTEx大脑eQTL作为工具变量的MR结果；（B）使用 PsychENCODE eQTL作为工具变量的MR结果；（C）使用ROSMAP pQTL作为工具变量的MR结果。红色虚线是Bonferroni校正后的显著性水平。

（图源：Jiewei Liu, et al., NPP, 2022）

通过使用来自GTEx的eQTL SNPs作为遗传工具变量，研究人员确定了8个精神分裂症潜在的药物靶点（MR P < 3.60×10^-06）（图1）。这些潜在的药物靶点分子包括HLA-DRB1、BRD2、CHRNA2、RORB、CACNA1C、MAPK3、PTK6和CYP2D6（图1）。值得注意的是，CACNA1C是最显著的MR结果（P = 3.23 × 10⁻¹⁵, OR [95%CI] = 0.85[0.81，0.88]）。HLA-DRB1由GTEx三个不同的大脑区域的MR分析结果支持。BRD2和HLA-DRB1位于主要组织相容性复合体（MHC）区域，该区域包含精神分裂症最显著的遗传关联信号[21, 22]。当使用来自PsychENCODE的eQTL SNP作为遗传工具变量进行MR分析时，研究人员确定了3个药物靶点分子（AKT3、PSMA4和PTK6）。有趣的是，PTK6得到了GTEx（P = 1.53 × 10⁻⁰⁶, OR [95%CI] = 0.90 [0.86, 0.94]）和PsychENCODE（P = 2.31 × 10⁻⁰⁶, OR [95%CI] = 0.49 [0.37, 0.66]）eQTL数据集MR分析结果的支持。利用蛋白组学进行MR分析的结果中，我们还确定了4个蛋白质（HLA-DRB1，CAMKK2、P2RX7和MAPK3）分子达到了MR分析的显著水平，表明这4种蛋白质的表达丰度与精神分裂症具有因果关系（图1）。值得注意的是两个基因（MAPK3和HLADRB1）得到基于基因表达和蛋白表达的MR分析的支持，强烈表明这些两个基因和蛋白的表达变化可能与精神分裂症中具有因果关系（图 1）。

研究人员在双相情感障碍中确定了7个潜在的药物靶点分子。在使用GTEx eQTL作为遗传工具变量的MR分析中，鉴定出CACNA1C基因。在使用PsychENCODE eQTL作为遗传工具变量的MR分析中，鉴定出5个基因（DCLK3、SRPK2、DAGLA、PSMD3和STK4）。在使用ROSMAP pQTL作为遗传工具变量的MR分析中确定了1个蛋白质分子具有显著的MR结果（PRKCB）（表1）。研究人员发现精神分裂症和双相情感障碍MR分析重叠的结果（图1，表1），CACNA1C基因是双向情感障碍和精神分裂症的MR分析中（GTEx eQTL）最显著的结果（P = 3.31 × 10⁻¹¹，OR [95%CI] = 0.89 [0.85, 0.92]）（表1）。此外研究人员在抑郁症的MR分析中确定了7个潜在的药物靶点分子（STK24、PSMB4、SERPINC1、IMPDH2、GRIA1、TAOK3和P2RX7），其中6个是通过ROSMAP pQTL作为工具变量的MR分析中得到的。最后研究人员在注意缺陷与多动障碍的MR分析中发现了唯一一个显著的结果（TIE1）（P = 2.12 × 10⁻⁰⁷，OR [95%CI] = 1.56 [1.32, 1.85]）（表1）。

表1. 双相情感障碍（BP）、抑郁（depression）和注意缺陷与多动障碍（ADHD）的显著的孟德尔随机化分析（MR）结果。

（表源：Jiewei Liu, et al., NPP, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

通过利用孟德尔随机化分析，研究人员整合了四种精神疾病的全基因组关联分析结果和基因/蛋白表达数量性状数据（eQTL和pQTL），总共鉴定到25个可用于精神疾病治疗的药物靶点分子，分别在精神分裂症中鉴定到12个，双相情感障碍中7个，抑郁症中7个，注意缺陷与多动障碍中1个。这些基因都是FDA已经批准的药物的靶点分子或处于临床开发阶段的药物的靶点分子，这些发现为精神疾病药物治疗提供关键的药物再利用机会以及为精神疾病药物研发提供新的潜在候选药物靶点分子。本研究也存在一定的局限性，比如蛋白组学数据（pQTL）的样本量要远小于转录组学（eQTL）的样本量，这会导致鉴定到的蛋白质分子的pQTL的数目要少于eQTL, 后期需要利用更大样本量的pQTL数据集进行MR分析。另外本研究侧重于数据分析，相关结果还需要进一步实验和临床数据进行验证。总的来说，这篇研究论文提供了一个对精神疾病GWAS数据进行post-GWAS分析的研究思路，未来对精神疾病GWAS数据和其它组学数据的整合研究将会促进对精神疾病治疗的转化研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41386-022-01456-5

罗雄剑研究员实验室成员

（照片提供自：罗雄剑实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

罗雄剑，研究员，博士生导师。目前在东南大学生命健康高等研究院担任研究员。2005年毕业于武汉大学生命科学学院获学士学位，2010年于中国科学院昆明动物研究所获得理学博士学位，同年9月赴罗切斯特大学医学中心（University of Rochester Medical Center）从事博士后研究工作，2014年9月回昆明动物研究所工作。2018年获基金委优秀青年科学基金支持。长期从事于精神疾病的遗传机制和致病机理研究，利用多组学整合研究方法首次发现和鉴别了一批新的精神疾病易感基因如CAMKK2、ZNF323、MKL1、GLT8D1等，并探讨了这些基因在神经系统发育中的作用和在精神疾病发生中的可能机理。此外，合作开发了目前最为全面的精神分裂症遗传研究数据库SZDB（http://www.szdb.org/）。同时，利用功能基因组学手段阐明精神分裂症和抑郁症易感遗传变异的基因调控机制。目前总共发表SCI论文40余篇。近年以通讯(或第一)作者在Nature Communications（2019，2018）、 Molecular Psychiatry (2020, 2014a，2014b)、Am Journal of Psychiatry、Schizophrenia Bulletin (6篇)、Neuropsychopharmacology（2019，2018）等杂志上发表论文30余篇。研究成果三度被Faculty of 1000推荐。

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完