Brain︱易陈菊/牛建钦团队发现激活Wnt/β-catenin通路可缓解阿尔茨海默病中血脑屏障功能障碍

撰文︱王琪，苏一洵责编︱王思珍编辑︱夏叶

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，临床主要表现为记忆力减退及认知功能障碍。由于该疾病的机制尚未剖析清楚，针对AD的治疗仍面临着巨大的挑战[1-3]。血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）功能障碍是阿尔兹海默症的病理特征之一，也是其病程进展中尤其是早期阶段的重要促进因素[4]。但目前关于对AD中血脑屏障功能改变的调控机制研究不足，阻碍了进一步靶向调控血脑屏障功能以延缓AD病程进展的研究。

近日，来自中山大学附属第七医院易陈菊团队及陆军军医大学牛建钦团队合作在Brain上发表了题为“Activation of Wnt/β-catenin pathway mitigates blood-brain barrier dysfunction in Alzheimer's disease”的文章[5]。该研究证实在AD患者大脑样本中的BBB及脑内皮细胞（BEC）的功能障碍。并在AD小鼠模型（APP/PS1）中，发现早期病程中的BBB功能障碍和BEC损伤，且随着年龄的增长而进行性加重。进一步发现Aβ寡聚体直接作用于内皮细胞抑制其Wnt/β-catenin信号，从而破坏血脑屏障功能。研究人员利用光遗传学工具靶向激活BEC中的Wnt/β-catenin通路，发现可恢复Aβ寡聚体诱导的病变。提示内皮细胞Wnt/β-catenin通路成为AD药物开发的潜在新靶点，及时恢复BBB功能则是早期干预治疗AD的新策略。（拓展阅读：牛建钦团队最新研究成果，详见““逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Mol Psychiatry︱牛建钦/肖岚团队发现少突胶质前体细胞DISC-Δ3可变剪切抑制兴奋性突触生长导致精神分裂症 ）

作者首先在AD病人的脑组织样本中BBB功能失调，表现为海马和大脑皮层的血源性纤维蛋白原在血管周围堆积，同时伴有BEC中紧密连接蛋白CLDN5和葡萄糖转运体GLUT1表达下调，提示AD病理中BEC与BBB功能的障碍（图1）。

图1 AD病人海马中的血脑屏障障碍

（图源：Q. Wang et al., Brain, 2022）

同样地，在AD小鼠模型APP/PS1小鼠中也观察到此现象，并且BEC与BBB功能障碍出现在病程早期。APP/PS1小鼠中，Aβ斑块随着年纪增长不断累积，在4月龄可观察到海马体开始产生Aβ斑块。作者发现4月龄APP/PS1的海马区域血管外可检测到明显的血源性纤维蛋白原渗漏，BEC中GLUT1与CLDN5表达下调，且随着小鼠年纪增加而加重。提示AD发病早期即出现血脑屏障功能异常，且随着病程进展而进行性加重（图2）。

图2 APP/PS1小鼠中血脑屏障障碍

（图源：Q. Wang et al., Brain, 2022）

作者进一步发现，AD病人与小鼠模型APP/PS1中BEC的Wnt/β-catenin信号发生下调。在体外使用溶解性Aβ寡聚体处理原代BEC，可抑制其Wnt/β-catenin信号通路，且导致其GLUT1、CLDN5表达下调与功能障碍。说明在AD病理中，溶解性Aβ寡聚体可直接抑制BEC中Wnt/β-catenin信号通路，导致BEC功能损伤和BBB功能障碍（图3）。

图3 AD中溶解性Aβ寡聚体抑制BEC中Wnt/β-catenin信号通路，导致BEC功能损伤

（图源：Q. Wang et al., Brain, 2022）

那么，激活AD病理环境下BEC的Wnt/β-catenin信号通路能否改善BBB功能障碍呢？为回答这个问题，作者开发了光遗传学工具OptoLRP6，可在蓝光激活下特异激活Wnt/β-catenin通路，并在体外实验中发现，激活BEC中Wnt/β-catenin信号通路可以对Aβ寡聚体导致的BEC与BBB功能障碍起到预防及治疗作用（图4）。

图4 光遗传学激活BEC的Wnt/β-catenin信号通路改善BBB功能障碍

（图源：Q. Wang et al., Brain, 2022）

图5 图文摘要

（图源：Q. Wang et al., Brain, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，这项研究证实了在阿尔茨海默病（AD）大脑中，溶解性Aβ寡聚体抑制了脑内皮细胞（BEC）中Wnt/β-catenin信号通路，导致BEC功能损伤和BBB功能障碍。利用光遗传学特异性激活BEC中Wnt/β-catenin信号，可逆转和预防Aβ诱导的BEC功能损伤，从而减轻BBB功能障碍（图5）。本研究中开发的光遗传学工具OptoLRP6可以在时间与程度上精确调控Wnt/β-catenin信号的激活，在AD防治中有潜在的应用价值；及时恢复BBB功能则是早期干预治疗AD的新策略。今后的研究可进一步关注在AD模型体内激活BEC的Wnt/β-catenin信号通路是否能对AD病理以及动物认知功能的延缓作用。 

原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awac236

中山大学附属第七医院易陈菊课题组博士后王琪、实习研究员黄小敏为共同第一作者。英国曼切斯特大学Alexei Verkhratsky教授、陆军军医大学牛建钦教授与中山大学附属第七医院易陈菊副研究员（Lead contact）为本文通讯作者。

通讯作者：易陈菊（左）、牛建钦（中）、Alexei Verkhratsky（右）

（照片提供自：易陈菊/牛建钦/ Alexei Verkhratsky团队）

作者简介（上下滑动阅读）

易陈菊（PhD，MD）, 副研究员，独立PI，博士生导师。获得广东省“杰青”、深圳市“优青”、深圳市海外高层次人才、中山大学“百人计划”中青年杰出人才等。2011年获得华中科技大学同济医院神经内科博士学位和德国图宾根大学医学博士学位。之后在法国巴黎法兰西公学院、法国科学院做博士后，新加坡国立大学生命研究中心任Senior Research Fellow。2018年底在中山大学附属第七医院建课题组，主要从事神经胶质细胞在中枢神经系统疾病中的作用机制研究。在EMBO J、Brain、Ann Neurol、Adv Sci、Cell Death Differ、Glia等杂志发表50余篇。

牛建钦：教授、博土生导师，陆军军医大学组织胚胎学教研室副主任。入选国家教育部青年长江学者，重庆英才等。曾先后赴法国法兰西公学院、美国加州大学旧金山分校开展博士后研究。近年来，重点关注中枢神经系统少突胶质前体细胞 “迁移-增殖-分化”的发育过程、调控机制、以及参与病程发生发展的新作用。相关研究在Science、Nature Neuroscience、Neuron、Advanced science、Molecular psychiatry、Brain、Glia等杂志发表。

Alexei Verkhratsky：欧洲科学院院士、德国科学院院士、西班牙皇家科学院院士、英国曼彻斯特大学生命科学院神经生理学教授,是国际公认的细胞神经生理学领域领军人物。在神经元-胶质细胞通讯的化学和电信号传递及细胞内钙信号在神经系统整合过程中的作用领域做出了重要贡献。在Lancet Neurol、Nat Neurosci、Neuron、Trends Neurosci、Acta Neuropathol等发表论文220余篇

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参考文献（上下滑动阅读） 

1. Long, J.M. and D.M. Holtzman, Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies.Cell, 2019. 179(2): p. 312-339.

2. Guo, T., et al., Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer's disease.Mol Neurodegener, 2020. 15(1): p. 40.

3. Tolar, M., S. Abushakra, and M. Sabbagh, The path forward in Alzheimer's disease therapeutics: Reevaluating the amyloid cascade hypothesis. Alzheimers Dement, 2020. 16(11): p. 1553-1560.

4. Huang, Z., et al., Blood-brain barrier integrity in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Front Neuroendocrinol, 2020. 59: p. 100857.

5. Wang, Q., et al., Activation of Wnt/beta-catenin pathway mitigates blood-brain barrier dysfunction in Alzheimer's disease. Brain, 2022.

本文完