Mol Psychiatry︱陈昱等跨疾病研究精神障碍与神经退行性疾病患者脑中免疫相关基因的变化
撰文︱刘春宇，陈超，陈昱
责编︱王思珍，方以一
编辑︱王思珍
精神障碍和神经退行性疾病由于发病率高，社会负担重以及发病机制不明三个特点引起医学界的广泛关注。精神障碍指达到临床诊断标准的个人认知、情绪调节或行为严重异常的不同程度障碍的总称。目前精神障碍的诊断主要通过精神科医生的问诊完成，还没有客观的病理指标可以参考。而神经退行性疾病是大脑和脊髓神经元丧失的疾病，由神经内科医生诊治完成，一般都有明确的病理改变。这两大类疾病中也统称为脑疾病，多数与脑的结构和功能改变相关，其特征常常表现为个体的认知、情绪调节或者行为方面有临床意义的功能紊乱，它反映了精神功能潜在的心理、生物或发展过程中的异常。而其中，精神障碍和神经退行性疾病的诊治是目前医学界的难题与热点。
神经免疫假说是多种脑疾病的病因假说之一。越来越多的证据表明免疫的改变与神经精神疾病的相关。在蛋白组层面，免疫相关蛋白在疾病患者的外周血组织被发现改变，如IL-6、IL-4、IL-1β、CRP等[1]。在部分患者脑中也观察到类似的蛋白质的变化[2-4]。随着转录组研究技术的成熟，系统研究患者大脑基因表达的变化提供了条件。已有的全转录组的研究也发现精神分裂症、双相情感障碍、自闭症、帕金森和阿尔茨海默病患者的脑组织中与炎症相关通路的基因有显著改变[5-8]。免疫激活、炎症反应被认为是诸多脑疾病的重要诱因。
然而，免疫系统炎症反应是个复杂的系统，涉及上千的基因及它们的调控元件。在不同器官、细胞中应对不同环境刺激的调控。但在普遍的认知中，免疫经常被作为一个机制单元来对待，人们只是简单描述免疫系统在某种疾病中激活或抑制，炎症的增加或降低，而忽略了其复杂性。免疫系统在不同脑疾病中的改变有无共性，有无疾病的特征变化，还是个甚少被关注的问题。因此，研究神经精神障碍患者大脑中的免疫变化将有助于我们进一步揭示免疫与神经精神疾病之间的机理关系。
2022年11月24日，中南大学陈超教授、美国纽约州立大学上州医学院（SUNY Upstate Medical University）刘春宇（Chunyu Liu）教授团队合作在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）联合在线发表了题为“Neuroimmune transcriptome changes in patient brains of psychiatric and neurological disorders”的长文，系统分析了患有六种主要脑疾病（包括精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、重度抑郁症、阿尔茨海默病和帕金森病）的2467名死后大脑中1275个免疫相关基因（IRG）的表达，发现了超过60%的IRG 在六种疾病中的至少一种中的表达发生了显著改变。不同疾病共有的差异表达的免疫相关基因（dIRG）主要与固有免疫（innate immunity）有关。文章同时研究了性别、组织和细胞类型的差异如何影响这些免疫改变，结果进一步提示神经免疫系统的与神经元系统相互作用，共同贡献于脑疾病的风险。（拓展阅读：陈超团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Mol Psychiatry︱庞志平/陈超/诺奖得主Thomas Südhof团队揭示孤独症风险突变获得性功能突触新机制）
这项研究是课题组多年相关研究的继续和深入。2019年，课题组对多种疾病外周血中炎症相关蛋白的文献系统分析，发现炎症因子的改变具有明显的疾病特征[1]。因此细分免疫炎症反应，跨疾病研究免疫炎症成为必要，为本研究关注脑转录组的变化做了重要的准备和铺垫。
在这项研究中，研究人员系统评估了六种脑疾病的脑中基因表达的改变，阿尔茨海默病, 自闭症与精神分裂症中改变的基因数目较高。同时，在所有疾病中均发现不同程度的固有免疫相关基因表达的改变。通过对所有免疫相关基因的表达改变程度进行聚类分析，发现自闭症与神经退行疾病，阿尔茨海默病与帕金森病的模式更为相似。精神分裂症、双相情感障碍与重性抑郁症的改变模式相似（图1）。
图1 神经精神疾病免疫相关基因（IRG）差异表达的效应量比较
（图源：Chen Y, et al., Mol Psychiatry, 2022）
CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）与TAC1（速激肽1）是这篇文章的两个明星基因。CRH在除帕金森病外的五种疾病中都观察到显著变化，而TAC1在除重性抑郁症外的五种疾病有显著变化。其中CRH是众所周知的应激反应的调节基因，它中介应激反应与免疫反应的相互作用。TAC1 则是多种神经递质、激素的前体，其衍生物有多种调控功能，包括对先天免疫、神经、肌肉细胞的调节。
综合不同神经精神障碍的数据构建共表达相关模块，作者发现了三个模块富集了作者整理的免疫相关基因。其中与免疫相关的共表达模块IRM.4、IRM.12、IRM.14分别代表了神经元，小胶质细胞和内皮细胞相关的基因网络。除有各自的生物通路特征外，他们还在不同疾病中表现有明显差异。阿尔茨海默病、自闭症与这三个模块都有显著关系，而双相情感障碍、重度抑郁症和帕金森病仅与神经元的模块相关。这个结果为未来相关脑疾病的病理机制研究提供了更清晰的方向（图2）。
图2 共享的免疫相关基因共表达模块
（图源：Chen Y, et al., Mol Psychiatry, 2022）
文章结论与讨论，启发与展望
该研究还重点关注了这些免疫相关基因表达改变与遗传基础之间的关系。通过与六种疾病的全基因组关联分析结果的比较，研究发现阿尔茨海默病与精神分裂症的全基因组关联基因与表达改变的免疫基因有较多重叠。其中阿尔茨海默病中的IL6R 和精神分裂中的C4A比较出名。这两种病中也有少量相关生物通路富集了疾病相关的遗传信号。而其他四种疾病中免疫基因的改变则没有明显与遗传信号的重叠。结果提示六种疾病脑组织的免疫相关的表达谱的变化可能有很大不同的起因，环境因素作用值得在未来重点关注。
此研究覆盖了目前已经发表的相关疾病的几乎全部脑转录组数据，多个结果还有几套独立数据的验证。但总体样本量还是偏小，尤其重度抑郁症和帕金森病的样本还不过百。未来基于单细胞测序数据的分析有助于验证相关发现，并进一步在更精细的水平揭示疾病的发病机制。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01854-7
中南大学、美国博德研究所（Broad Institute）联合培养陈昱博士生为该论文的第一作者。Chunyu Liu教授、陈超教授为论文的共同通讯作者。该工作还得到上州州立大学Cynthia Weickert教授的大力支持。该研究工作得到了中国国家自然科学基金委和美国国立卫生研究院的资助。
第一作者陈昱（左7），通讯作者陈超（左1），通讯作者刘春宇（左2）
（摄于岳麓山云麓宫，刘-陈实验室提供）
第一作者陈昱
（照片由陈昱提供）
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1. Yuan N, Chen Y, Xia Y, Dai J, Liu C. Inflammation-related biomarkers in major psychiatric disorders: a cross-disorder assessment of reproducibility and specificity in 43 meta-analyses. Transl Psychiatry 2019; 9(1): 233.
2. Purves-Tyson TD, Robinson K, Brown AM, Boerrigter D, Cai HQ, Weissleder C et al. Increased Macrophages and C1qA, C3, C4 Transcripts in the Midbrain of People With Schizophrenia. Front Immunol 2020; 11: 2002.
3. Volk DW. Role of microglia disturbances and immune-related marker abnormalities in cortical circuitry dysfunction in schizophrenia. Neurobiol Dis 2017; 99: 58-65.
4. Griffin WS, Stanley LC, Ling C, White L, MacLeod V, Perrot LJ et al. Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86(19): 7611-7615.
5. Gandal MJ, Zhang P, Hadjimichael E, Walker RL, Chen C, Liu S et al. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Science 2018; 362(6420).
6. Gandal MJ, Haney JR, Parikshak NN, Leppa V, Ramaswami G, Hartl C et al. Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap. Science 2018; 359(6376): 693-697.
7. Mukherjee S. Immune gene network of neurological diseases: Multiple sclerosis (MS), Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and Huntington's disease (HD). Heliyon 2021; 7(12): e08518.
8. Lu Y, Li K, Hu Y, Wang X. Expression of Immune Related Genes and Possible Regulatory Mechanisms in Alzheimer's Disease. Front Immunol 2021; 12: 768966.
本文完