Sci Adv︱杜克大学吴杰宇等发现TMC通道蛋白通过GABA信号延缓神经衰老

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来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰学术快讯”

衰老是机体神经退行性疾病的重要风险因子。随着全球老龄化人群不断增加，衰老相关的神经退行性疾病已成为威胁老年人的重要公共健康问题。然而，在正常生理衰老过程中，神经衰老以及衰老相关的神经退行性病变的分子机制仍然不清楚。

近日，杜克大学医学中心Dong Yan研究团队（吴杰宇博士为第一作者）在Science Advances在线发表了题为“GABA signaling triggered by TMC-1/Tmc delays neuronal aging through inhibiting the PKC pathway in C. elegans”的研究论文。该文利用TurboID邻近标记系统（proximity labeling），开发了一种可以在活体状态下，特异的标记并捕获年轻和衰老秀丽隐杆线虫（C. elegans）神经系统蛋白质组的方法。通过这种方法获得了正常生理衰老过程中秀丽线虫的神经系统蛋白质图谱，进一步对线虫衰老过程中神经系统蛋白质图谱的分析和筛选，研究人员发现离子通道蛋白TMC-1/Tmc能够抵抗线虫衰老过程中的神经退行性变化，并阐明其分子机制。

离子通道蛋白Tmc1 (Transmembrane channel-like protein)主要被认为是一种机械门控离子通道并参与听觉感应，其大部分研究主要集中于听觉系统。然而，其表达广泛分布在各个脑区（Allen Brain Atlas, http://www.brain-map.org），表明tmc1可能还发挥着其他新的功能。本文利用3种已有的衰老相关的神经退行性变化模型对神经系统蛋白质图谱中变化基因进行筛选，发现tmc-1具有延缓神经衰老的功能, 其突变体则呈现过早衰老的表型。进一步的研究表明，tmc-1抵抗神经衰老的功能是通过调控突触外GABA（γ-氨基丁酸）的释放来抑制衰老过程中的神经退行性变化。
在大脑中，GABA主要被认识是一种抑制性神经递质参与神经电活动。为了更快速，精确的参与神经电活动，神经递质在神经系统中含量总是维持在很低的水平。然而，与其他的神经递质不同的是，GABA在中枢神经系统中含量非常丰富，因此人们一直猜测其可能还在神经系统发挥其他的作用[1, 2]。有研究表明，衰老过程中大脑内GABA水平的降低与机体的运动能力，视觉以及认知能力退化高度相关。然而，GABA如何参与调控神经衰老仍是未知。
GABA主要是通过GABA受体向细胞内传递信号，GABA受体主要包括离子型的GABA_A受体和代谢性的GABA_B受体。离子型的GABA_A受体是一种GABA门控的氯离子通道，主要是通过增加细胞膜对氯离子的渗透性来降低神经的兴奋性介导快速地响应。而代谢性的GABA_B受体主要是一种G蛋白偶联受体，其通过激活下游Gi/o蛋白来传递慢速，持久的信号。有趣的是，GABA受体除了介导来自GABA神经元释放的GABA信号，其还表达在很多与GABA神经元不相关的神经元。在线虫神经系统中，GABA神经元约占神经系统的10%，然而有90%神经元会表达GABA受体，其中有31%表达GABA_A受体的神经元和37%表达GABA_B受体的神经元与突触前GABA神经元没有联系[3, 4]。这些研究再次提示，GABA除了作为神经递质作用于神经突触，可能还存在突触外未知的功能。该文进一步证实了这一猜测，并详细的探索了突触外GABA的神经保护功能。实验结果表明，TMC-1/GABA神经保护信号主要通过作用于代谢性的GABA_B受体GBB-1，进而激活G蛋白GOA-1/Goα，从而抑制PLCβ-PKC通路来延缓衰老过程中神经退行性变化。
最后，研究人员还利用线虫阿尔兹海默疾病模型检测了TMC-1的抗神经衰老功能，研究发现激活TMC-1-GABA-PKC信号轴能够抑制由表达人源Tau蛋白引起的功能衰退。
TMC-1-GABA-PKC信号轴在神经元衰老和神经退行性变中的模型
综上，该研究揭示了通道蛋白TMC-1具有抵抗神经衰老的功能，发现了突触外GABA也参与调控神经衰老，并表明TMC-1-GABA-PKC信号轴还参与调控衰老引起的神经退行性变化和功能衰退，衰老引起的神经再生能力衰退，以及疾病相关的神经退行性变化和功能衰退。这一发现将丰富人们对生理和病理状态下神经退行性变化分子机制的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2148432

参考文献（上下滑动阅读）

1. E. Florey, GABA: history and perspectives. Canadian journal of physiology and pharmacology 69, 1049-1056 (1991).

2. E. M. Jorgensen, GABA. WormBook : the online review of C. elegans biology, 1-13 (2005).3. M. Gendrel, E. G. Atlas, O. Hobert, A cellular and regulatory map of the GABAergic nervous system of C. elegans. eLife 5,  (2016).4. E. Yemini et al., NeuroPAL: A Multicolor Atlas for Whole-Brain Neuronal Identification in C. elegans. Cell 184, 272-288.e211 (2021)

供稿&撰稿︱第一作者吴杰宇

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责编︱王思珍，方以一

编辑&制版︱王思珍，方以一

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