Cell Biosci 综述︱唐铁山团队评述染色质重塑在神经发育和神经退行中的作用、机制及小分子调控

撰文︱蒋东方

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

染色质重塑（Chromatin remodeling）指染色质结构在浓缩状态和转录可及状态之间发生的动态变化过程。一方面, 染色质结构可通过染色质成分（如组蛋白，DNA）的共价修饰发生改变，另一方面染色质经由ATP依赖的染色质重塑因子（chromatin remodeling complexes, CRCs, 如SWI/SNF, INO80, ISWI 和 CHD复合物）的非共价修饰改变染色质的位置和结构。染色质重塑调控了转录因子对基因组DNA的可及性以调控基因表达[1]，是调节重要生理功能和维持细胞稳态的重要过程。最近的研究表明，染色质重塑在神经发育的不同阶段是必不可少的[2]，且染色质重塑异常会导致多种神经退行疾病的发生和发展。因此，深入了解染色质重塑在神经发育及神经退行中的作用与机制，总结参与染色质重塑的小分子药物的最新临床进展，对进一步了解神经退行性疾病的发病机理及治疗具有重要临床意义。

2023年1月16日，中国科学院动物研究所的唐铁山课题组在Cell & Bioscience 上发表了题为“Small molecule modulators of chromatin remodeling: from neurodevelopment to neurodegeneration”的最新综述文章，蒋东方和李婷婷为论文共同第一作者，唐铁山研究员及刘红美副研究员为论文通讯作者。该综述对染色质重塑在神经发育及神经退行性疾病中的作用及机制进行了解读，对靶向染色质重塑因子的小分子药物及其参与神经退行性疾病病理发生的机制进行了详细列表陈述，为相关神经退行性疾病的临床治疗提供了新思路。（拓展阅读：唐铁山课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Cell Death Dis︱唐铁山/郭彩霞团队揭示TMCO1缺失影响胼胝体发育的机制）

一 、染色质重塑的调节机制

1. 染色质组分的共价修饰

组蛋白是具有灵活的N端和C端尾的球状蛋白质，之前被认为是结构元件，随着组蛋白尾部多种翻译后修饰的发现，组蛋白的表观修饰备受关注。其可改变染色质结构，影响基因的转录可及性，调控基因变达。目前已发现了80多种组蛋白修饰，其中乙酰化和甲基化修饰研究最为广泛。组蛋白乙酰化由乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）介导，通常促进染色质结构松散便于基因转录激活，组蛋白去乙酰化由去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）介导，通常会形成更为紧密的染色质结构从而抑制基因表达。而组蛋白甲基化与去甲基化由甲基转移酶（histone methyltransferases，HMTs）和去甲基化酶（histone demethylases，HDMs）共同调控，组蛋白甲基化对基因转录具有正向或反向调控，依赖于发生甲基化的具体残基以及多种甲基化修饰程度。此外，DNA甲基化是DNA修饰的主要形式，由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）介导，通常通过抑制转录因子与靶位点结合以及招募转录抑制复合物来抑制基因转录。组蛋白修饰对基因转录活性的调控是局部染色质区域多种修饰共同作用的结果。

2. ATP依赖的染色质重塑因子的非共价修饰

染色质重塑因子（CRCs）是进化上保守的含有ATP酶结构域的复合物。ATP依赖的CRCs可介导核小体的重新定位，改变核小体结构，共价修饰组蛋白，导致染色质重塑。CRCs基于其中的ATP水解酶的序列和结构不同，可分为四个主要家族：switch/sucrose nonfermentable（SWI/SNF）、inositol-requiring 80（INO80）、imitation switch （ISWI）和chromodomain-helicase DNA-binding protein (CHD），它们通过不同的机制调节染色质重塑[3]。例如，SWI/SNF复合物主要扰乱核小体的秩序，具有核小体内源去组装[4]，核小体滑动以及核小体弹射活性[5]。INO80除了可调控核小体的滑动外[6]，还可催化核小体内经典组蛋白改变为非经典组蛋白变体[7, 8]。而ISWI通常有助于前核小体的成熟及新形成核小体的正确排列[9]。此外，CHDs也对核小体的组装，滑动，解离[10]等起着重要作用（图1）。

图1 染色质重塑调控机制的总结

（图源：Jiang D et al., Cell Biosci, 2023）

二 、染色质重塑在神经系统中的生理功能

1. 染色质重塑对中枢神经系统发育的影响

在中枢神经系统（central nervous system，CNS）发育过程中，神经发生（neurogenesis）是不可或缺的组织精巧的发育事件。神经发生是神经干/祖细胞（neural stem/progenitor cells，NSPC）进行增殖，分化，迁移及功能整合的过程[11]，在胚胎期和出生后早期最为活跃，到了成年期，也会在局部脑区持续存在。神经发生需要精密的基因调控，而染色质重塑在此过程中有重要作用（图2）。

在胚胎期神经发生中，组蛋白甲基转移酶EZH2 [12]，H3K9me2去甲基化酶PHF2 [13]，CHD复合物CHD2、CHD4和CHD8 [14]蛋白的上调表达以及ISWI复合物SNF2L [15]蛋白的下调表达会促进NSPC自我更新及增殖转变为中间祖细胞（Intermediate progenitor cell, IPCs）的生理过程，相反，SWI/SNF复合物BAF170和BAF155 [16]蛋白的下调将会抑制该过程。IPCs分化成神经母细胞（Neuroblasts, NBs）的过程中，ISWI复合物SNF2L、CHD复合物CHD7蛋白的上调表达会促进该过程，而组蛋白乙酰转移酶辅因子TRRAP [17]蛋白的下调和SWI/SNF复合物BRD2蛋白的上调表达会抑制该过程。另外，DNA去甲基化酶TET [18]，SWI/SNF复合物BAF100a和BAF53b以及CHD复合物CHD3、CHD5 [19]蛋白的上调会刺激NBs迁移并成熟为神经元（Neuron），而SWI/SNF复合物BAF170和BAF155蛋白下调会阻碍此过程。

染色质重塑在成体神经发生中也起着重要的作用。成体的NSPC自身维持着高甲基化水平（主要为H3K27me3和H3K36me3）[20]，其自我更新和增殖过程受组蛋白甲基转移酶EZH2和MLL1 [21]，组蛋白赖氨酸去甲基酶JMJD2D [22]，组蛋白乙酰转移酶KAT6B，SWI/SNF复合物BAF170以及CHD7 [23]的正向调控。瞬时扩增祖细胞（transient amplifying progenitors，TAPs/IPCs）中H3K36me3和H3K4me3水平较高，而NBs则保持高H3K4me3水平。KAT6B、JMJD2D、MLL1、BAF170以及CHD复合物CHD5和CHD8参与正向调控TAPs/IPCs向NBs的分化过程。另外，染色质重塑因子也会作用于胶质再生过程，促进NPSC向胶质细胞分化。

图2 染色质重塑在中枢神经系统发育过程中的作用机制

（图源：Jiang D et al., Cell Biosci, 2023）

2. 染色质重塑对外周神经系统发育的影响

外周神经系统（peripheral nervous system，PNS）作为CNS和身体其他部分之间的连接，包含大脑和脊髓发出的所有神经分支。与CNS不同，PNS中受损的成熟神经元保留轴突修复功能[24]，组蛋白去乙酰化酶HDAC5[25]以及DNA去甲基化酶TET3[26]可正向调控轴突修复。除此之外，施旺细胞（Schwann cells）作为结构支撑的胶质细胞，发生髓鞘化，在PNS包裹着成熟神经元的轴突，产生快速跳跃性神经信号电传导。染色质重塑对施旺细胞的髓鞘化至关重要（图3），参与其中的染色质重塑因子包括组蛋白去乙酰化酶HDAC1、HDAC2、HDAC3[27]以及SWI/SNF复合物BRG1、BAF60和BAF180[28]等。

图3 染色质重塑在外周神经系统发育过程中的作用机制

（图源：Jiang D et al., Cell Biosci, 2023）

三、染色质重塑异常对于神经退行性疾病的影响

染色质重塑在神经发育过程中发挥着重要作用，若其发生异常会导致基因组的异常表达，从而引发神经相关疾病。据报道称，在阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）病人中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达发生显著改变，可能是影响神经退行病程进展的原因之一。本综述总结了染色质重塑异常（主要聚焦在组蛋白修饰）在多种神经退行性疾病，如AD、帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）、亨廷顿疾病（Huntington’s disease，HD）以及肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等的病理发生中的作用，为揭示这些疾病的机理提供了理论基础，并有助于推动相关疾病靶向药物的研发。

HDACs参与AD的发生发展。在AD病人脑组织中，多种HDAC（如，HDAC1，HDAC2，HDAC 3和HDAC 6）表达水平升高[29]，相应地，组蛋白4（Histone 4，H4）的乙酰化水平降低[30]，而H3K27ac化水平升高[31]。此外，组蛋白甲基转移酶EHMT1表达上调，且H3K9me2维持高水平[32]。在PD病人中，H3K14ac和H3K18ac [33]呈现高水平状态。同样，在HD病人中也存在多种HDACs（如HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC4等）表达上调的现象，异染色质的H3K9me3水平升高，部分基因的启动子区H3K4me3水平下降。在ALS中，H3K14ac与H3K56ac呈现低水平状态，H4K12ac、H4K16ac、H3K9me3，H3K27me3与H4K20me3 [34]呈现高水平状态。除组蛋白乙酰化和甲基化外，研究也发现ALS中H2B和H3的磷酸化发生下调，H2A的泛素化也发生下调。而线粒体DNA甲基化水平与DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3a发生上调[35]，染色质重塑复合物CHD1，CHD2和nBAF蛋白水平下调[36]。

四 、靶向染色质重塑调节的小分子药物对于神经退行疾病的临床治疗总结

目前已有14种靶向染色质重塑因子的小分子表观药物获批上市，多用于癌症治疗。这些药物在神经疾病中的研究较少，且大多处于临床前期阶段。本综述概括了拟进入或已进入临床阶段的用于治疗神经退行性疾病的靶向小分子表观药物，为临床治疗提供借鉴意义。其中以组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）为主，其根据结构不同，分为异羟肟酸类（Hydroxamate）、脂肪酸类（Fatty acid）、苯甲酰胺类（Benzamide）、环四肽类（Cyclic tetrapeptide）及其它，这些小分子药物作用于不同的HDAC底物，可延缓多种神经退行的病程。而CTPB作为HAT（p300）的激动剂，用于治疗帕金森疾病。此外，一些HMT与HDM抑制剂也用于AD和PD的治疗，部分已进入临床阶段。 

五 、总结与展望

综上所述，染色质重塑是调控基因表达调控的重要机制，对于多种生物学过程的调节至关重要，对于生物遗传具有重要的意义。尽管近年来染色质调控领域已取得了巨大的进展，但重塑的具体机制尚不清楚，未来会是一个持续的研究热点。基因层面技术的进步将有助于进一步揭示染色质重塑在健康或疾病状态下的神经发育中的作用机制。越来越多的证据表明，许多神经退行性疾病与染色质结构异常相关，针对染色质重塑的小分子表观药物的研发也是日新月异。多种小分子表观抑制剂已被证明在治疗神经退行性疾病方面有效。尽管小分子药物的结构决定了其良好的成药性和药代动力学性质，但它们也存在缺乏特异性进而可能引起不良副作用等问题。只有更好的了解了这些小分子药物的作用机制，我们才能研发出高选择性的更安全有效的表观药物。

原文链接： https://doi.org/10.1186/s13578-023-00953-4

通讯作者：唐铁山（左一），刘红美（右一）

（照片提供自：中国科学院动物研究所唐铁山实验室）

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本文完