Nat Protoc︱郭志前课题组淀粉样蛋白Aβ检测突破性进展：助力阿尔兹海默症早期诊断

撰文︱燕宸旭，郭志前

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

神经退行性疾病与蛋白质错误折叠和病理积累息息相关。其中，阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，也是痴呆症最常见的病症类型[1,2]。值得注意的是，淀粉样蛋白β（Aβ）斑块积累是阿尔茨海默症最为显著的病理特征[3]，因此开发可视化的荧光探针检测Aβ斑块对阿尔茨海默症的早期诊断至关重要。半个世纪以来，硫黄素衍生物（ThT或ThS）作为检测Aβ斑块的“金标准”染料，已被广泛用于AD大脑组织切片染色。然而，这类染料具有浓度猝灭、信噪比低和血脑屏障（BBB）穿透性差等显著缺陷，难以对Aβ斑块进行活体成像检测（图1）。特别是如何克服染料延伸波长的亲脂性需求与实现Aβ点亮型检测之间的矛盾是目前亟待解决的科学问题。

2023年01月25日，华东理工大学化学与分子工程学院的郭志前教授团队在Nature Protocols上发表了题为“Preparation of near-infrared AIEgen-active fluorescent probes for mapping amyloid-β plaques in brain tissues and living mice”的文章，阐述了在淀粉样蛋白Aβ检测方面取得的突破性进展。

图1 探针QM-FN-SO₃与ThT（硫黄素衍生物）Aβ检测性能对比

（图源：Yan, C. et al., Nature Protocols, 2023）

针对现有商业染料ThT的固有缺陷，本工作提出理性“step-by-step”分子设计策略（图2）并建立了标准化检测及成像应用方法（图3）：（1）引入亲脂性噻吩桥连单元延伸发射波长至近红外区域，并满足穿透血脑屏障的亲脂性需求；（2）利用本组聚集诱导发光母体喹啉腈克服染料浓度猝灭问题；（3）优化亲水性磺酸盐基团取代位置，以保证探针分子在结合Aβ斑块前处于荧光off状态。基于该策略发展的QM-FN-SO₃探针具有荧光波长长、检测信噪比高、Aβ亲和力好、BBB穿透性优异的特点，成功实现对小鼠大脑中Aβ斑块的近红外荧光标记。

图2 理性“step-by-step”分子设计策略

（图源：Yan, C. et al., Nature Protocols, 2023）

图3 Aβ斑块标准化检测及成像应用方法

（图源：Yan, C. et al., Nature Protocols, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究通过理性分子设计构建了可激活型近红外Aβ探针QM-FN-SO₃，成功实现了对AD脑组织切片与小鼠中Aβ原位精准成像性能突破。当然，这项研究还存在一些有待解决的问题，比如如何结合多模式（正电子发射型计算机断层显像（PET）；磁共振成像（MRI））获取Aβ的活体三维空间信息，是下一代Aβ探针的发展方向，将为AD诊断提供更多维度的生理、病理信息。
总之，该研究构建了一类近红外、高信噪比的Aβ荧光探针，并建立了标准化检测及成像应用方法。该探针有望代替市售染料ThT进行高保真度组织学染色，在阿尔茨海默症新药筛选和药理研究中显示出巨大潜力，并已经在Sigma-Aldrich、百灵威等公司商品化销售。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41596-022-00789-1

Nature Portfolio Communities推送链接：

https://chemistrycommunity.nature.com/posts/preparation-of-near-infrared-aiegen-active-fluorescent-probes-for-mapping-amyloid-plaques-in-brain-tissues-and-living-mice-ff3bafb1-e92f-48ca-85bb-815695a87e18
该研究工作主要由特聘副研究员燕宸旭在郭志前教授的指导下完成，并得到了田禾院士、朱为宏教授的悉心指导。该研究工作得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、国家杰出青年基金、上海市“科技创新行动计划”启明星项目等支持。
第一作者燕宸旭（左），通讯作者郭志前（右）（照片提供自：郭志前教授实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

郭志前，华东理工大学教授、博士生导师、国家杰出青年基金获得者。主要从事精细有机化工领域的相关研究，开展功能性生物荧光染料创制和应用研究。针对有机荧光染料在生物医药、信息材料、环境生态等交叉领域中的应用创新问题，开展功能性荧光染料创制和应用研究，发展了系列高性能、精细化、可产品化的近红外荧光染料。迄今，已在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., Nat. Protoc., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.等国际一流杂志发表SCI论文100余篇，引用10000余次，H指数47。多篇论文被“Nature Methods”、“Nature China”、“Materials Views中国”、美国化学会“Noteworthy Chemistry”等高度评价，同时被Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.等综述文章大篇幅正面引用，4篇文章被选为期刊封面文章（3篇J. Am. Chem. Soc.; 1篇Chem. Soc. Rev.）。在国外内学术会议作邀请报告或口头报告20余次，入选(ACS) Ind. Eng. Chem. Res. '2019 Class of Influential Researchers'。申请发明专利15项，已授权9项，多个喹啉腈荧光染料已实现商品化销售。

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 学习资料

参考文献（上下滑动查看）  

[1] xxx Perrin, R. J., Fagan, A. M. & Holtzman, D. M. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer's disease. Nature 461, 916-922 (2009).
[2] Ross, C. A. & Poirier, M. A. Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nat. Med. 10, S10-S17 (2004).[3] Gremer, L. et al. Fibril structure of amyloid-β(1-42) by cryo-electron microscopy. Science 358, 116-119 (2017).
本文完