Nat Commun︱南加州大学柴洋课题组揭示感受神经通过FGF/mTOR/autophagy信号轴调控间充质干细胞稳态
干细胞在组织稳态，器官发生及损伤修复等过程中起重要作用。干细胞存在于复杂的生态微环境中，其中包含干细胞，其子代细胞及其他的细胞，细胞所分泌的细胞外基质，以及神经和血管，这个干细胞微环境保证干细胞的自我更新以维持自身的稳态[1, 2]。近些年感受神经作为干细胞微环境中重要的组成部分，参与到皮肤，骨和造血系统中对干细胞的调节作用[3-6]。然而感受神经是否可以直接调控间充质干细胞（MSC），如何调控干细胞的行为及其作用机制仍不清晰。
近日，美国南加州大学柴洋教授课题组（Chai Lab）以终生不断生长的小鼠切牙作为MSC研究的模型，揭示了感受神经对于MSC的维持和自我更新及间充质稳态的调控十分重要，失去感受神经会导致MSC的减少和切牙生长速度的减慢。通过对控制颅颌面感受神经的三叉神经节进行单细胞核转录组测序（snRNA-seq），并于切细胞单细胞转录组测序（scRNA-seq）结果进行整合分析，发现成纤维生长因子（FGF）信号通路是连接感受神经与MSC相互通信的直接重要桥梁。感受神经元细胞来源的FGF1可以直接作用于切牙中的Gli1+的MSC细胞群，通过作用于MSC上的FGFR1受体，激活FGF/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/自噬信号轴来调节MSC的稳态。相关工作以“Sensory nerve niche regulates mesenchymal stem cell homeostasis via FGF/mTOR/autophagy axis”为题发表在Nature Communications上。南加州大学裴斐博士（武汉大学口腔医院）为论文第一作者，南加州大学柴洋教授为论文通讯作者。
小鼠的切牙终生不断地生长，为一个的研究间充质干细胞很好的模型。我们之前的研究发现位于切牙根尖区的Gli1+的细胞是维持切牙不断生长的干细胞[7]。作者通过组织透明和3D构建发现根尖区富含丰富的神经纤维，这些神经多为感受神经，且Gli1+的MSC与感受神经伴行，呈现空间上的紧密关系。通过构建AdvillinCreER;Rosa-DTA小鼠模型来敲除感受神经后，作者发现切牙的生长速度减慢，伴随着间充质稳态异常（牙本质的异常堆积）和MSC数量的减少（图1）。说明了感受神经作为干细胞微环境的重要组成成分对于间充质干细胞及间充质稳态的维持十分必要。
图1 感受神经对间充质干细胞及间充质稳态维持十分重要，缺失感受神经会导致切牙生长速度减慢，异常牙本质堆积和MSC数量的减少。
为进一步探讨感受神经是如何调控间充质稳态，作者对三叉神经节进行snRNA-seq，并于切牙scRNA-seq结果进行整合分析细胞间的信号交流，发现FGF信号通路是连接感受神经与根尖区间充质细胞相互通信的直接重要桥梁。FGF配体中FGF1由感受神经分泌并作用于切牙间充质细胞。控制切牙的感受神经元位于三叉神经的V3区，靶向V3区注射Fgf1 shRNA 后，小鼠切牙出现间充质稳态异常和MSC数量的减少（图2）。这进一步验证了感受神经分泌非神经肽因子FGF1调节根尖区间充质细胞进而参与切牙间充质稳态调节。
图2 FGF 信号通路为感受神经和切牙间充质细胞直接的通讯桥梁，感受神经来源的FGF1维持切牙间充质的稳态。
（图源：Pei F, et al., Nat Commun, 2023）
小鼠切牙根尖区有不同的细胞区域，包括位于中心的MSC区，颈环旁的TAC区以及一些其他类型的细胞比如RUNX2+的细胞（niche细胞）。为探讨感受神经是通过影响干细胞微环境来调节干细胞还在直接调控干细胞。作者通过FGF不同受体在切牙的表达发现FGFR1表达于MSC，并通过敲除Gli1+的MSC中的FGFR1进行功能验证。Gli1CreER;Fgfr1fl/fl小鼠与感受神经敲除小鼠呈现相似的表型，切牙生长速度减慢，伴随MSC数量的减少（图3）。分子水平显示MSC的减少导致了TAC的减少，同时TAC分化为牙本质细胞的能力减弱，成牙本质细胞分化和迁移均减慢，导致异常牙本质堆积（图3）。
图3 感受神经来源的FGF1可通过结合MSC表面FGFR1来直接作用于MSC，调节MSC的维持。
（图源：Pei F, et al., Nat Commun, 2023）
机制研究显示对照和Gli1CreER;Fgfr1fl/fl鼠中变化基因富集于mTOR/autophagy 信号通路，MSC中缺失FGF信号导致自噬水平的下降（图4）。通过雷帕霉素激活mTOR/autophagy 信号通路后Gli1CreER;Fgfr1fl/fl鼠中异常的表型得以部分恢复，MSC的数量也得以恢复（图4）。
图4 自噬作为MSC中FGF信号的下游参与间充质稳态调控，激活自噬可以挽救MSC中缺失FGF信号导致的异常表型。
（图源：Pei F, et al., Nat Commun, 2023）
（图源：Pei F, et al., Nat Commun, 2023）
本研究发现了感受神经对于间充质干细胞的直接调节作用，并指出这种调节作用是通过分泌非神经肽因子FGF1直接与MSC表面FGFR1 结合，激活FGF/mTOR/autophagy 信号轴调节MSC的维持与间充质稳态（图5）。这些研究的最新发型加深了对感受神经如何调节干细胞的理解并揭示了其潜在机制。感受神经所分泌的不同因子如何在不同的器官调节其干细胞来维持组织的稳态和损伤修复在未来仍需广泛和深入的研究。
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参考文献（上下滑动查看）
1. Roberts, K.J., Kershner, A.M. & Beachy, P.A. The Stromal Niche for Epithelial Stem Cells: A Template for Regeneration and a Brake on Malignancy. Cancer Cell 32, 404-410 (2017).2. Scadden, D.T. The stem-cell niche as an entity of action. Nature 441, 1075-1079 (2006).
3. Picoli, C.C. et al. Sensory nerves in the spotlight of the stem cell niche. Stem Cells Transl Med 10, 346-356 (2021).
4. Fukuda, T. et al. Sema3A regulates bone-mass accrual through sensory innervations. Nature 497, 490-493 (2013).
5. Gao, X. et al. Nociceptive nerves regulate haematopoietic stem cell mobilization. Nature 589, 591-596 (2021).
6. Banh, R.S. et al. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell 183, 1202-1218.e1225 (2020).
7. Zhao, H. et al. Secretion of shh by a neurovascular bundle niche supports mesenchymal stem cell homeostasis in the adult mouse incisor. Cell Stem Cell 14, 160-173 (2014).
本文完