Neurobiol Dis︱哈工大梁夏/蒋庆华课题组揭示轻度认知障碍患者中基底前脑功能连接异常的转录易感性机制

撰文︱任鹏，蒋庆华，梁夏

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

胆碱系统退化是阿尔兹海默症（AD）的主要病理改变之一。而迈纳尔底核（NbM）是大脑皮层主要胆碱输入来源，近期的组织学与活体磁共振形态学分析都发现NbM在AD中存在严重的胆碱能神经元丢失，并且这种改变在AD的早期就已经出现[1-3]。

作为AD进展过程中的早期表现，NbM的退化可能与其他的风险因素相互作用，从而共同促进了AD病理在大脑中的传播。AD临床前期NbM体积的退化与NbM投射皮层区域的淀粉样蛋白病理有关[4]。在AD的进展过程中，NbM体积的纵向变化与NbM投射区域的纵向萎缩有关[5]，并且NbM体积的退化能够作为前驱事件预测内嗅皮层和新皮层的萎缩[6]。近期静息态功能磁共振的研究表明，NbM与其投射区域的功能连接在AD早期就会出现异常[7]，而这些功能连接异常脑区与结构萎缩的脑区在空间上面不完全吻合。这说明，NbM与皮层之间功能交互异常的空间分布可能体现了不同于结构萎缩异常分布的区域易感性，这种易感性可能是由NbM与其他AD的病理共同作用导致的。然而，目前对于AD早期NbM功能连接异常分布背后的分子机制还知之甚少。

2022年12月29日，哈尔滨工业大学空间环境与物质科学研究院梁夏教授与生命科学与技术学院蒋庆华教授团队在Neurobiology of Disease上发表了题为“Regional transcriptional vulnerability to basal forebrain dysconnectivity in mild cognitive impairment patients”的文章，任鹏和丁文才为论文共同第一作者，梁夏教授与蒋庆华教授为论文共同通讯作者。作者发现，轻度认知障碍患者中基底前脑功能连接异常的转录易感性不仅与蛋白质、免疫相关通路基因的固有表达有关，还与胆碱受体、免疫、血管和能量代谢相关通路基因的差异表达相关，并进一步证明该转录易感性与阿尔兹海默症临床前期脑脊液淀粉样蛋白的纵向变化以及轻度认知障碍发病年龄有关。该文章首次揭示了基底前脑功能连接转录易感性对于阿尔兹海默症早期病理变化的贡献，为未来阿尔兹海默症的基础和临床研究提供了新的思路。

作者在研究NbM功能连接异常之前，首先探究了正常NbM功能连接的细胞和神经递质机制。利用阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）中正常被试的静息态功能磁共振数据和艾伦脑图谱中的正常人大脑基因表达数据，作者发现，正常NbM功能连接的分布与胆碱能、谷氨酸能以及γ-氨基丁酸能递质系统受体的固有分布有关（图1 C-E），同时，正常NbM功能连接的分布还与包括兴奋、抑制性神经元以及少突胶质细胞的固有分布有关（图1 F）。这些结果（图1）表明：NbM的正常功能连接分布与细胞类型以及包括胆碱能系统在内的神经递质受体的固有分布都有关系，间接证明了NbM功能连接的胆碱属性。

图1 正常NbM静息态功能连接的转录基础

（图源：P. Ren,et al., Neurobiology of Disease, 2022）

在研究了正常NbM功能连接的转录基础后，作者探究了NbM静息态功能连接异常的转录易感性机制，从而解释为何不同脑区对于NbM功能连接变异的易感性不同。在此，作者首先使用ADNI数据库中的轻度认知障碍患者（MCI）的静息态功能磁共振数据刻画了MCI患者的NbM功能连接变异模式，然后利用艾伦脑图谱中的正常人大脑基因表达数据和西奈山脑库中的MCI相关差异基因表达数据揭示NbM功能连接变异易感性背后的转录基础。在与固有基因表达的相关分析中，作者发现，NbM功能连接变异易感性与神经递质受体的分布无关，而与兴奋性神经元、小胶质细胞以及星形胶质细胞有关，此外，该易感性还与蛋白质翻译和免疫功能相关基因分布有关。与此不同的是，在与MCI相关差异基因表达的相关分析中，NbM功能连接变异易感性则与胆碱能递质受体基因、神经元细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞以及内皮细胞的差异表达分布相关，此外，该易感性还和血管发育以及能量代谢功能相关基因的差异表达分布有关（图2）。进一步的分析表明，NbM功能连接变异易感性的两种转录机制几乎没有交集。以上证据表明NbM功能连接变异与多种不同通路机制有关，不同机制可能以风险驱动因素或病理标志物的角色参与了NbM功能连接变异过程。

图2 轻度认知障患者NbM功能连接变异易感性的转录基础

（图源：P. Ren,et al., Neurobiology of Disease, 2022）

以往有许多研究使用全基因组关联分析识别的基因突变位点刻画个体水平的AD基因风险评分[8]。然而，基因突变位点只是调控性因素，转录水平的因素才与临床表型的关系更加密切[9]。近年来有研究表明转录风险评分也能够刻画疾病相关的风险。但目前两种方法彼此独立，无法整合。在此，作者借助于组织特异性转录调控信息（eQTL）提出了一种将人群水平转录风险评分转化为个体水平基因风险评分的办法，从而使得群体转录风险启发的个体基因风险评分成为可能。利用提出的组织特异性基因集合风险评分（TGRS）方法，作者将NbM功能连接变异易感性相关转录集合转化为个体水平的风险评分，并探究了这种评分对于AD临床前期生物标记物改变以及MCI发病年龄的贡献。作者发现，NbM功能连接变异易感性转录机制启发的基因风险评分能够解释AD临床前期Abeta42/40生物标记物的纵向变化以及MCI发病年龄（图3）。以上证据表明NbM功能连接变异背后转录机制的基因风险对于AD的早期病理改变非常重要。

图3 NbM功能连接异常的转录易感性与AD临床前期生物标记物以及MCI发病年龄的关系

（图源：P. Ren,et al., Neurobiology of Disease, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究结合影像学、遗传学、统计学等多种手段，首次揭示了基底前脑功能连接转录易感性对于阿尔兹海默症早期病理变化的贡献，为未来阿尔兹海默症的基础和临床研究提供了新的思路。同时为探究功能连接异常的转录机制并将这种转录机制转化为个体水平基因风险提供了一个新的框架。不足的是，该研究中计算NbM功能连接变异使用的样本不够大，功能连接变异的稳定性不够高，未来更大样本水平的实验能够更准确地衡量易感性。其次，目前ADNI数据库中拥有临床前纵向脑脊液生物标记物变化的人数较少，后续新数据的加入将显著提高模型的预测能力。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996122003758

哈尔滨工业大学生命科学与技术学院博士研究生任鹏、哈尔滨医科大学博士研究生丁文才为论文的共同第一作者，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院蒋庆华教授、空间环境与物质科学研究院梁夏副教授为论文的共同通讯作者。本研究由国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金资助。

第一作者任鹏（左1），第一作者丁文才（左2），通讯作者蒋庆华（右2），通讯作者梁夏（右1）

（照片提供自：梁夏/蒋庆华团队）

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[1] Grothe, M., et al., 2013. Longitudinal measures of cholinergic forebrain atrophy in the transition from healthy aging to Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 34, 1210–1220.[2] A.J. Weigand, et al. Association of anticholinergic medications and AD biomarkers with incidence of MCI among cognitively normal older adults Neurology., 95 (2020), pp. e2295-e2304.[3] H. Xu, et al. Long-term effects of cholinesterase inhibitors on cognitive decline and mortality Neurology., 96 (2021), pp. e2220-e2230.[4] S. Teipel, et al. Cholinergic basal forebrain atrophy predicts amyloid burden in Alzheimer’s disease Neurobiol. Aging, 35 (2014), pp. 482-491.[5] T.W. Schmitz, et al. Basal forebrain degeneration precedes and predicts the cortical spread of Alzheimer’s pathology Nat. Commun., 7 (2016), p. 13249.[6] T.W. Schmitz, et al. Longitudinal Alzheimer’s degeneration reflects the spatial topography of cholinergic basal forebrain projections Cell Rep., 24 (2018), pp. 38[7] J. Qi, et al. Altered functional connectivity between the nucleus basalis of Meynert and anterior cingulate cortex is associated with declined attentional performance after total sleep deprivation Behav. Brain Res., 409 (2021), Article 113321.[8] X.P. Zhou, et al. Polygenic score models for Alzheimer’s disease: from research to clinical applications Front. Neurosci., 15 (2021), Article 650220.[9] U.M. Marigorta, et al. Transcriptional risk scores link GWAS to eQTLs and predict complications in Crohn’s disease Nat. Genet., 49 (2017), p. 1517.

本文完