SLEEP︱韩芳/余宏杰团队首次估计我国发作性睡病发病率并发现其在2009年甲型H1N1流感大流行期间升高

撰文︱王怡萍，王锡玲，肖伏龙

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

发作性睡病（narcolepsy）是一种病因未明的慢性睡眠障碍，主要临床表现包括日间过度睡眠、猝倒发作、入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其发病的关键在于大脑内分泌促醒物质——下丘脑分泌素缺乏，可能与免疫损伤有关[1-3]。感染2009年甲型H1N1流感和/或接种H1N1疫苗Pandemrix®可能诱发该疾病。欧洲广泛接种含AS03佐剂的Pandemrix®疫苗，并最先报告与该疫苗相关的发作性睡病发病风险分别在儿童与成人中增加5~14倍和2~7倍[4]。为此，世界卫生组织发布了全球警告，北欧停用了相关疫苗的应用。在我国，北京大学人民医院最早报告[5]发作性睡病的发病在2009年甲型H1N1流感大流行时显著升高，为流行前的3倍，在大流行结束两年后北京发病数下降至流行前水平[6]。该结果在我国上海[7]和台湾[8]的研究得到证实。美国儿童发作性睡病新发病例数亦在流感大流行时增加1.6倍[9]。由于两国均接种无佐剂的甲型H1N1流感疫苗[10,11]，提示甲型H1N1流感感染可能与发作性睡病存在关联。北京和上海的研究基于单中心的病例数进行分析，且北京80%以上的病例来自于北方[5]，而我国南北方人群对发作性睡病的遗传易感性不同[12]，若结论推广至全国可能产生偏倚。目前尚缺乏全国层面的发作性睡病发病率估计和病例的流行病学特征描述，其在2009年甲型H1N1流感大流行前、中、后的变化情况也尚不清晰。

2023年1月3日，北京大学人民医院韩芳教授团队和复旦大学公共卫生学院余宏杰教授团队合作在SLEEP上发表了题为“Changed epidemiology of narcolepsy before, during, and after the 2009 H1N1 pandemic: a nationwide narcolepsy surveillance network study in China, 1990–2017”的文章。该研究估计了1990–2017年我国发作性睡病的发病率为0.79每10万人，2003–2017年为1.08每10万人，并发现2009年甲型H1N1流感大流行期间，我国发作性睡病发病率增加并且患者呈年轻化趋势，流行后发病率降低但仍高于流行前。研究结果提示，发作性睡病可能与甲型H1N1流感病毒有关，未来制定流感大流行的防控策略时应考虑这一发现。王锡玲副教授、肖伏龙医师和硕士研究生王怡萍为论文共同第一作者，韩芳教授和余宏杰教授为论文共同通讯作者。

首先，作者基于我国包括港台在内的42家医院组成的发作性睡病研究网络，纳入了1998年10月至2018年12月在15家医院确诊的2869例发作性睡病患者。发病人数在2010年达到高峰，并且41%的患者来自北方四个省份：河北（17.06%）、河南（9.37%）、北京（8.25%）和山东（6.82%）（图1）。

图1 1990–2017年我国发作性睡病病例的时空分布

（图源：Wang, XL. et al., SLEEP, 2023）

然后，作者再将病例数依据门诊量等比扩大以估计全国发病率。1990–2017年我国发作性睡病的发病率为0.79每10万人，2003–2017年为1.08每10万人，其中2010年发病率最高，为3.74每10万人（图2A）。所有年龄组中，5-9岁儿童发病率最高，为9.02每10万人（图2B）。男性发病率比女性高，分别为1.43和0.72每10万人（图2B）。2009年流感大流行前、中、后的发病率分别为0.83、3.07和1.02每10万人。校正年龄和性别后，2009年流感大流行时和流行后的发病率分别是流行前的4.17和1.42倍。流感大流行期间，19岁以下人群发病率在所有年龄组中的占比从流行前的86.0%增加至93.7%，特别是5-9岁儿童发病率所占比重最大，为63.9%。流行后发病率的年龄构成恢复至流行前（图2C和D）。排除甲型H1N1疫苗影响后，结果仍然稳健。

图2 分时间、年龄组、性别以及2009年流感大流行前、中、后的发作性睡病发病率

（图源：Wang, XL. et al., SLEEP, 2023）

对于其他流行病学特征，作者发现纳入的2869例患者中，HLA-DQB1*06:02基因阳性率为64.2%，显著高于国人中该基因23%的比例；典型和不典型型患者的占比分别为87.8%和10.6%，1.6%的患者未知其型别。所有患者平均发病年龄和诊断年龄分别为10和13岁。患者出现猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪症状的比例分别为87.7%、41.4%和31.4%。典型型患者所占比例在流感大流行时增加，流行后下降。与流行前相比，患者在流感大流行期间发病年龄和诊断年龄分别提早3和10年，出现猝倒症状的比例增加而出现入睡前幻觉和睡眠瘫痪的比例下降，多次小睡潜伏期试验中睡眠起始快速眼动期个数增多。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究首次基于我国发作性睡病监测网络估计了发作性睡病发病率和其他流行病学特征，并揭示发病率在2009年甲型H1N1流感大流行期间显著升高的现象。我国在2009年甲型H1N1流感病毒流行高峰前已开始接种非佐剂的H1N1流感疫苗[13, 14]，并且接种率较低[11, 15, 16]，因此含AS03佐剂的Pandemrix®疫苗接种不太可能解释我国发作性睡病发病率升高的现象。该研究还发现流感大流行后的发病率仍高于流行前，此时疫苗接种已停止而甲型H1N1流感病毒仍在循环[17]，因此提示病毒感染更可能与发作性睡病相关。该研究为发作性睡病提供病因学线索，特别是发现了触发发作性睡病脑免疫反应的流感病毒抗原，也为未来制定流感大流行的防范策略提供参考依据，但甲型H1N1流感病毒与发作性睡病的关联还需要进一步的病原学证据和机制研究。

原文链接：https://doi.org/10.1093/sleep/zsac325

通讯作者：韩芳（左），余宏杰（右）

（照片提供自：韩芳/余宏杰团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

韩芳，北京大学人民医院主任医师，教授，博士生导师。北京大学人民医院睡眠医学科主任，北京大学睡眠研究中心主任。亚洲睡眠医学会主席，Sleep 杂志副主编, 中国睡眠研究会前理事长。近5年发表代表性SCI论文30余篇。作为通讯作者研究论文发表在Lancet Neurology, Annals Neurology, Sleep等重要国际学术杂志，获得NSFC重点国际合作项目、科技部973计划及国际合作专项等资助。

余宏杰，复旦大学公共卫生学院教授，博士生导师，复旦大学公共卫生安全教育部重点实验室主任。曾任全球流感疫苗行动计划顾问组（GAP）成员、WHO免疫策略专家咨询委员会（SAGE）流感疫苗专家组成员。获国家自然基金委“杰出青年基金”资助、教育部“长江学者特聘教授”，并长期担任Science、Nature、Lancet、JAMA、BMJ、Lancet系列子刊和Nature系列子刊等30余种国际期刊的审稿人。近5年发表代表性SCI论文15篇。作为通讯作者研究论文发表在Science, BMJ、Nature Medicine, Nature Genetics等国际刊物。承担传染病防治国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目及上海市科技重大专项等。

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本文完