​Brain 综述︱吴二喜团队评述胶质母细胞瘤治疗反应的评估和预测：挑战和机遇

撰文︱ 齐丹，吴二喜

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

胶质母细胞瘤（glioblastoma），又称多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM），是最具侵袭性的原发性成人性脑肿瘤。其治疗方法十分有限：目前此病主要依靠最大程度的肿瘤切除手术以及放疗、化疗，且治疗方案自 2011 年以来变化不大。在过去十年中，研究者和医生探索了大量不同的治疗方案，但收效甚微。由于GBM高度的异质性和极高的侵袭性，目前该病的治疗策略几乎不可避免地面临患者肿瘤复发的问题。综合本文作者和其他学者的研究发现，该病治疗所面临的挑战包括：肿瘤异质性、遗传缺陷和基因型-表型复杂网络关系、癌症有关的细胞信号通路与免疫反应信号通路之间的复杂相互关系、GBM肿瘤干细胞的恶性演化、GBM弥漫浸润性、血脑屏障阻挡药物输送效率、免疫治疗收效甚微、当前治疗方案的低效以及不可避免的肿瘤复发。当前GBM诊断主要使用影像技术，包括核磁共振（MRI）、计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层成像（PET）以及肿瘤组织活检和分子标记物的检测。影像学技术也是评估GBM患者疗效的常规方法。因此， 对于治疗后出现的疑似病灶，经常难以区分是治疗引起的非肿瘤反应还是肿瘤进程恶化，这也成为目前GBM临床治疗中的另一挑战。

近期，美国贝勒医院神经科学研究院的肿瘤学研究专家吴二喜教授，齐丹博士，神经肿瘤学专家Fonkem医生，MD安德森癌症中心的影像学专家Quarles教授，及佐治亚理工学院的人工智能研究专家Li Jing教授共同探讨了GBM疗效的评估以及肿瘤恶化或复发的早期检测的现状和挑战。作者介绍了GBM的特征及临床治疗，总结了目前多模式定量成像 （multiparametric quantitative imaging）、体液生物标记物 (liquid biomarker) 和人工智能 (artificial intelligence, AI) 机器学习等先进方法在GBM中的应用研究，并讨论了这些方法在监测这种恶性肿瘤的疗效以及早期预测肿瘤复发的巨大潜力，其旨在为该病的传统疗效评估体系提供更精准的方法。相关工作以“Assessment and prediction of glioblastoma therapy response: challenges and opportunities”为题发表于Brain上。

GBM是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，约占神经系统肿瘤50% [1-2]。在美国，每年GBM发病率约为每 100000名成人中有3-5 例。GBM生存期的中位数约为14.6个月，5年生存率不到10%，10年生存率仅为2-3%，男性发病率略高于女性，45岁以后发病危险增加，70岁后发病率高[1-3]。基因组研究显示：GBM最常变异的基因包括TP53、EGFR、CDKN2A、PTEN、PDGFRA、NF1、PIK3R1、PIK3CA、RB1、IDH 和TERT等[4,5]。其中，超过40% GBM病例表皮生长因子受体基因（EGFR）扩增；异柠檬酸脱氢酶基因（IDH）突变。后者曾被用于2016年世界卫生组织（ WHO）中枢神经系统肿瘤分类，将GBM分为IDH野生型、IDH突变型以及其他非特定类型。在最新的2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中，GBM被定义为IDH野生型IV级神经胶质瘤 （glioma）（“胶质母细胞瘤 （glioblastoma）”不再用于儿科肿瘤）。此外，其他三种遗传变异包括端粒酶逆转录酶基因(TERT) 启动子突变、EGFR 基因扩增和7/10号染色体获得/缺失，已被纳入GBM诊断标准（图1）[6]。

图1.GBM的分子特征示意图。

（图源：Qi D, et al., Brain, 2022）

治疗反应评估的现状与挑战

目前GBM治疗的评估标准包括神经肿瘤学的治疗评估标准（Response Assessment in Neuro-Oncology，RANO）和Macdonald标准，它们很大程度依靠常规影像学技术手段（例如 MRI、CT、PET）。关于Macdonald标准，它结合了造影剂（可渗入脑实质内）产生对比增强肿瘤大小的成像技术与其他临床指标评估肿瘤疗效和患者病程进展，并将治疗结局分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展（恶化）四类。然而，Macdonald标准的基础是对比增强病变区域，此标准有时不能鉴别影像上的对比增强区域 （疑似病灶）是治疗引起的非肿瘤性脑损伤反应（例如，假性进展、假性反应、放射性脑坏死）还是真正的肿瘤恶化（肿瘤继续生长或出现新的肿瘤）（图 2）。研究表明：多达一半的患者经一线治疗后会出现脑损伤，如假性进展、放射性坏死和水肿等。假性进展，通常发生在放化疗后3~6个月内，其机制尚不明了，但其特征性表现为“静止”肿瘤和非透明化坏死共生，并伴发促炎介质和细胞因子所诱导的血管通透性增加；放射性坏死多发生于治疗后数月至数年，其表现为肿瘤细胞的受损和透明化血管壁的增厚；水肿对比增强类似肿瘤恶化，但无需进一步治疗可稳定或消退。上述非肿瘤性治疗反应表明患者对治疗有积极反应。相反，真正的肿瘤恶化病灶则提示治疗失败。因此，基于特异性较低的传统影像学技术（如造影增强MRI等）的Macdonald 标准在GBM的临床诊断和疗效评估中将面临重大挑战。

图2.临床治疗过程常规影像监测挑战的示意图。

（图源：Qi D, et al., Brain, 2022）

不同于Macdonald标准，RANO 标准通过液体衰减反转恢复(FLAIR) 或T2 加权图像，对非对比增强病灶、新病灶以及患者治疗后出现的上述非特异性的影像学反应进行评估，并为高度恶性的神经胶质瘤的疗效给予详实的建议[7]。最近版RANO (modified RANO, mRANO) 标准[8] 部分修订：如体积反应评估的建议、将放疗后时间点作为新确诊GBM的反应评估基础，以及使用 “与治疗方法无关的” 反应评估标准甄别治疗后反应类型。不断地更详细地定义疗效评估标准，不仅利于规范临床诊疗，还可帮助优化包括免疫治疗在内的临床试验。其原因在于：单一的成像模式缺乏足够的特异性来区分进展期的肿瘤与治疗后反应性病变。于是，较为先进的定量成像技术应运而生，它们可对组织中的细胞组份、血流量或体积和生物化学（例如代谢物）进行评估，并在诸如区分恶化的肿瘤和治疗引起的脑损伤等情况下得以广泛应用。然而，目前基于生物标记物的成像技术所建立的评估标准仍存在不足：例如在神经病学和新疗法以及肿瘤异质性的评估中存在不足、肿瘤特异性较低、尤其是在对疗效评估和患者肿瘤恶化的早期预警方面存在弊端。

潜在的解决方案

影像学技术

如前所述，造影增强 MRI（Contrast-enhanced MRI, CE-MRI) 可用于患者的疗效评估和肿瘤病变的检测标准，但它无法区分疑似病灶是进展恶化中的肿瘤还是治疗所致的非肿瘤损伤病变（如上述的治疗后辐射效应）。尽管这两种不同类型的病变在影像学方面均表现为对比增强的肿块，但二者预后截然不同。所幸的是，不同于CE-MRI，生理和代谢性成像技术兴起，这些技术包括动脉自旋标记（ASL）灌注成像或动态磁敏感对比MRI（DSC-MRI），弥散加权成像（DWI），磁共振波谱（MRS），化学交换饱和转移（CEST）MRI和氨基酸PET扫描，它们可监测肿瘤的特定生物属性，并且对GBM病程进展和疗效评估更具敏感性。对于上述难以区分的疑似病灶，这些定量影像学方法以及后续的病理学检测即可被运用其中[9]。在鉴别诊断中，定量影像学参数如相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV），表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient, ADC)，酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）等均已被广为接受。研究表明：若治疗后出现rCBV量较高，ADC降低，APT减低等均预示肿瘤的恶化。该综述总结了一些利用上述影像技术增加治疗效果评估或预测准确性及时效性的研究（表1）。

此外，基于图像的生物标记物进行动态和空间地监测可以进一步提高评估肿瘤进程的准确性。随着越来越多的免疫疗法的临床试验开展，人们正努力建立一套基于图像系统的生物标志物及其分析方法，以可靠地监测疗效和诊断假性肿瘤进展（例如，治疗引起的炎症）。此外，人们还需要探索和开发其他替代检测方法，以改善脑肿瘤（尤其是GBM）治疗反应的早期诊断或预后的评估。

表1. 一些先进定量影像技术在胶质母细胞瘤疗效评估及肿瘤病程恶化早期预测中的应用研究。（表源：Qi D, et al., Brain, 2022）

体液生物标记物

体液活检已成为发展微创诊断方法中的一种很有前景的介质。尤其人体血液，因其在循环、免疫反应、新陈代谢、细胞间信息交流以及人体各个组织脏器的细胞外基质形成过程中均发挥重要作用，且血液采集便利/微创，使得血液成为一种极具吸引力的开发疾病相关的生物标志物的体液。人脑的一个独特之处在于其特殊的保护结构即血脑屏障（blood brain barrier，BBB） 。BBB由紧密堆积的细胞组成，对通过屏障的物质具有高度选择性。然而，脑瘤患者的BBB由于紧密连接蛋白如claudin-1缺陷或突变等原因而使BBB破坏。因此，人体血液可以作为 “哨兵”，可有效反映大脑的生理和病理变化。多项研究结果已表明：肿瘤相关物质可通过GBM患者的BBB进入血液循环，进而转移至身体其它器官，如GBM被报道过罕见的颅外转移和肺转移 [10, 11]。另有研究通过微流体设备 - 循环肿瘤细胞芯片（CTC-iChip) 从33名GBM患者的血液样本中发现13名（13/33，约39.4%）可检测到STEAM+（SOX2、微管蛋白beta-3、EGFR、A2B5和c-MET）循环肿瘤细胞[12]。此外，血液还包含大量肿瘤相关的物质分子（例如代谢物、游离核酸[cell free nucleic acids，cfNAs], 肿瘤训化的血小板 (tumor-educated platelets，TEPs) 来源的mRNA和细胞外囊泡[extracellular vesicles，EVs] 等)。肿瘤患者 (包括GBM) 血液中某些类型的T 淋巴细胞、肿瘤细胞和原发性肿瘤块脱落的微泡 (microvesicles，MVs) 水平也有可能升高。这些研究都表明在循环系统中可检测到肿瘤细胞或肿瘤存在相关的细胞，囊泡及分子。

开发用于早期预测疗效和肿瘤恶化的体液生物标记物的优势之一在于它可从机制上更好地阐释GBM肿瘤生物学行为及其演变过程，以及治疗后的病理变化。目前，已有大量关于比较复发性肿瘤和原发性肿瘤的研究，但有关治疗后脑损伤反应与肿瘤恶化或复发之间的分子差异方面的研究鲜有报道。涉足其中的研究包括：Sullivan 等通过检测上述STEAM+循环肿瘤细胞发现，治疗后肿瘤恶化的GBM患者平均每毫升血液可检测到11.8 个循环肿瘤细胞，转移性GBM患者可检测到4.2个循环肿瘤细胞，而病情稳定的患者可检测到2.1个循环肿瘤细胞。另外，甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）启动子存在甲基化的患者的假性进展率(91%) 高于MGMT启动子未存在甲基化的患者。抑癌蛋白p53、干扰素调节因子9（IRF9）和X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）的过表达与假性进展相关 [13] 。复发性GBM患者的EGFR+微泡计数高于假性进展患者[14] 。Sabedot 等使用神经胶质瘤患者的血清游离DNA（cfDNA）和肿瘤组织DNA 进行DNA 甲基化分析，开发了一个可用于最佳甄选神经胶质瘤的评分指标，该评分指标的上升预示肿瘤恶化[15] 。这些研究为开发基于血液的生物标志物提供了理论依据和实验基础，这将有助于胶质母细胞瘤的诊断和治疗。

除了循环血液外，脑肿瘤患者的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）也是一种开发体液标记物的重要媒介。已有研究表明：CSF中的肿瘤相关DNA可预测肿瘤的复发[16]。本文总结了有关血液或CSF来源的肿瘤相关的生物标记物以及这些标记物在疗效评估或肿瘤进展预警方面的研究（表2），其旨在为解决影像技术在区分疑似病变所遇的难题提供有力的生物标记物。随着研究不断深入，研究者对肿瘤治疗后的病理认识得以拓展，这将有助于挖掘体液来源的生物标志物。在这些探索过程中，研究人员可通过转录组分析检测差异基因表达、通过甲基化分析探索甲基化差异、通过代谢组分析表征代谢物变化，以及通过患者体液中的特定条件下细胞外囊泡诊断肿瘤及其进展。此外，研究者还可利用先进的单细胞技术分析胶质母细胞瘤患者治疗过程中的血液或CSF，并捕获治疗相关细胞亚群的分子特征，进而与影像学标志物形成互补之势。

表2. 胶质母细胞瘤诊断或疗效预测的分子标记物的研究。

（表源：Qi D, et al., Brain, 2022）

人工智能（AI）

AI是指模拟人类和人类思维相关的认知功能，使用计算机算法执行任务。在基于AI的医学时代，机器学习（machine learning, ML）正在对医疗产生巨大影响，并已发展为一种新型计算工具，该工具可通过使用大规模数据集对患者进行分层、分级、分类和预测。机器学习的基本原理是在重要特征（例如影像学表现、基因表达变化、基因变异、组织学特征）和训练数据集的给定结局（例如疾病类型、肿瘤等级、风险组）之间建立一种映射关系；然后将所得的映射关系（又名模型）用于预测新患者的治疗效果和结果。这种机器学习的明显优势在于它能够处理大数据并进一步得出人类思维难以获得的洞察力。此外，机器学习可通过高维特征性筛选和数据分析实现精确分类和聚类，使其成为应对临床挑战的颇有前途的工具。目前，已有大量研究阐述了AI（尤其是机器智能）的应用和及其对医疗保健的转化[17,18]。此文重点阐述了机器学习在GBM中的一些应用研究（表 3 ）。

Patel等进行了一项回顾性研究，通过结合临床、放射组学和分子数据构建基于机器学习的模型，并对接受标准治疗后的早期出现病症升级的76名患者中的真性进展和假性进展进行甄选。结果表明，通过自举交叉验证所得的最特征性参数是年龄、MGMT甲基化状态、增强区域的两个基于区域形状的特征、ADC图像特征以及T2-周围水肿区域的一个放射组学特征加权图像。使用这些特征构建的模型的曲线下面积值（area under curve，AUC）为0.8，灵敏度为78.2%，特异性为66.7%，通过五折交叉验证的准确性为73.7% [19]。Chan等通过使用定量MRI，建立了一个多变量最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）模型，并确定了一种化学交换饱和转移/磁化转移 方法，该方法在区分接受标准放化疗后GBM患者的早期和晚期进展队列具有运用潜力[20]。Elshafeey 等回顾性研究了98名GBM患者的影像数据，并使用支持向量机（support vector machine，SVM）方法建立了一个基于两者放射组学特征的分类器体积转移常数和相对血脑容量图。该模型区分假性进展和肿瘤病程进展的准确率为90.82% [21]。考虑到非对比增强病灶在手术过程中不常被切除，Kim等回顾性研究了83名GBM患者的术前MRI扫描，并报告了一种结合四个分数各向异性的诊断模型特征和六个血脑容量特征对胶GBM患者六个月的局部进展具有更好的预测价值[22]。Kim等还通过61名GBM患者在治疗后三个月内的影像数据，建立了一个LASSO模型，该模型包含了 12个重要的放射组学特征，三个来自常规 MRI、两个来自弥散加权成像DWI 和七个来自灌注 MRI，其识别假性进展曲线下面积值为0.9 [23]。这些研究表明机器学习将成为未来GBM患者个性化临床治疗中不可或缺的优越方法。

表3.机器学习在GBM治疗反应评估及预测的一些应用研究。

（图源：Qi D, et al., Brain, 2022）

总结与展望

GBM是一种具有挑战性的疾病，其复发率和死亡率极高，且该病尚无灵敏可靠的诊断工具和有效的治疗方法。此外，高度的肿瘤异质性使得该肿瘤难以早期发现和早期治疗。深入了解GBM的异质性（例如克隆生长）及其微环境（例如免疫浸润，神经调节）将有助于开发更新、更有效的GBM治疗手段。同时，大力发展和挖掘灵敏可靠的用于诊断、预后以及疗效评估的方法技术，也将有助于延长GBM患者的生存期。虽然大量研究基于临床和组织学数据，使用机器学习分析缺乏特异性的成像数据，但有关可靠的体液性的生物标志物以及用于治疗评估和早期预测的技术研究仍有待于进一步探究。就GBM疗效评估而言，作者认为，患者病史、肿瘤分子特征（例如组织病理学数据）、患者纵向的定量成像指标和反映个体患者特征和肿瘤演变情况的体液性生物标志物，均已成为全面和准确的疗效评估体系的重要组份（图 3）。目前，通过AI高级分析策略特别是机器学习，可实现自动筛选数据，挖掘影像学和生物标志物相结合的特征，量化它们的交互和动态演变以及优化多种模式特征，这些特点将有助于早期预测胶质母细胞瘤治疗反应和肿瘤进程。然而，AI技术在GBM中的运用依然面临众多挑战，例如缺失数据的处理、跨医院和机构数据的标准化、研究算法的优化以及数据呈现的统一等。总之，机器学习建模的严格评估、前瞻性机器学习模式的临床试验验证以及机器学习模型的跨站点之间统一化等, 对于最终在临床实践中建立标准化操作流程和管理政策以及指导标准临床试验的临床决策至关重要。

图3.可辅助治疗反应及肿瘤恶化早期预测的潜在方法。

（图源：Qi D, et al., Brain, 2022）

原文链接： https://doi.org/10.1093/brain/awac450

致谢: 感谢柯荣湖博士对中文版的审阅。

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本文完