轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）通常被认为是介于认知正常（normal cognition，NC）和痴呆的中间状态。MCI不仅可以维持其自身的认知状态，也可以进展（progression）为痴呆或逆转（reversion）为NC[1]。既往的大多数研究将MCI或痴呆分别作为生存结局，或只关注从MCI进展为痴呆的单向路径，并没有考虑MCI异质性的转移[2,3]。随之而来的一个关键问题是MCI是否应该被认为是一个具有较高逆转率的“良性”状态，还是一个具有较高痴呆风险的“恶性”状态，或是两者兼备[4]。现有纵向研究仅提供了简单的逆转率，并没有进一步地探索MCI逆转后（post-reversion）的认知轨迹[5]。然而，目前尚不清楚患者被诊断为MCI之后何时会出现认知状态的逆转或进展，以及逆转为NC的患者是否能够长期保持正常的认知状态，亦或者随访时间足够长，患者是否具有认知恶化的风险。（1）如何定量地预测MCI的双向转归（逆转和进展）?
（2）MCI患者逆转为NC后的认知轨迹如何变化?
（3）本研究纳入的协变量如何影响MCI的转移概率?
2023年1月17日，山西医科大学公共卫生学院的余红梅团队在Neurology上发表了题为“Estimating Bidirectional Transitions and Identifying Predictors of Mild Cognitive Impairment”的文章，首次发现MCI患者逆转为NC后在较长的随访时间内仍然有认知恶化的风险，并出现反复的认知逆转，促使临床医生能够更好地了解MCI的自然史，并为MCI患者制定积极的管理计划和有针对性的干预措施。（拓展阅读：余红梅课题组相关工作，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Front Aging Neurosci︱余红梅团队基于影像学特征和临床信息构建AD分层多分类诊断框架）基于美国阿尔茨海默病协调中心统一数据集（National Alzheimer’s Coordinating Center Uniform Data Set，NACC-UDS），研究者筛选2005年6月至2021年2月期间基线诊断为MCI至少有两次随访的6,651例患者，每年基于神经心理学表现、神经系统检查和医疗记录，对患者的认知状态进行重新评估，并将其定义为以下状态之一：NC、认知受损但非MCI（impaired but not MCI）、MCI或痴呆，进而构建了回顾性的研究队列。由于部分研究中心并没有使用认知受损但非MCI（impaired but not MCI）这一定义，无法可靠地区分NC和not MCI，因此研究者将这两种认知状态合并为“<MCI”状态，代表无认知损伤或认知损伤低于MCI标准阈值。所有参与者的人口学信息包括性别（男/女）、年龄、受教育年限、婚姻状况（已婚/单身）、生活状况（独居/与他人同居）、独立生活程度（能够独立生活/复杂活动需要一些帮助/基本活动需要一些帮助/完全依赖他人）、惯用手（左撇子/右撇子/混合）、BMI、矫正视力（正常/异常）和矫正听力（正常/异常）。遗传信息包括载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因状态（至少一个ε4等位基因的存在/缺失）。认知评估采用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和临床痴呆评分（Clinical Dementia Rating，CDR）。日常活动能力评估采用功能活动问卷（Functional Activities Questionnaire，FAQ）。抑郁状况和神经精神症状分别采用老年抑郁量表（15-item Geriatric Depression Scale，GDS）和神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory Questionnaire，NPI-Q）进行评估。该队列的总随访时间为0.364~14.784年，共随访24220人/次，其中MCI→痴呆共2729人/次(19.13%)，MCI→<MCI共1785人/次(12.51%)。MCI逆转后，<MCI→MCI共630人/次(19.09%), <MCI→痴呆共73人/次(2.21%)。研究者将认知状态（<MCI、MCI和痴呆）视为状态空间（图1），将患者随访时间视为Markov链从一种状态转移到另一种状态的时间尺度，将<MCI和MCI定义为暂态，将痴呆定义为吸收态，采用多状态Markov模型来估计认知状态之间的瞬时转移强度、转移概率以及协变量效应。图1 患者认知状态转移的不同模式(A)和状态结构(B)（圆圈表示认知状态，箭头表示状态转移，转移强度反映某一状态到另一状态的瞬时风险）（图源：Qin, Y et al., Neurology, 2022）MCI→痴呆与MCI→NC的转移强度均为0.128，需要注意的是MCI逆转后再次进展为MCI的转移强度是前者的2.48倍。研究者基于认知状态的定义进行了敏感性分析，以评估研究结果的鲁棒性，即将“not MCI”和NC合并为“<MCI”状态，或将“not MCI”视为独立的认知暂态或将其排除。以<MCI的估计结果为例（图2），3年内保持相同认知状态的概率高于转移到后续状态的概率（绿色线与紫色线）；15年的随访期间逆转概率在10-20%上下波动（蓝色线）；MCI逆转后再次进展为MCI的概率逐年增加，在随访第5年达到峰值44.75%，之后逐年下降（橘色线）；再次进展为痴呆的风险逐年增加，与MCI进展为痴呆的斜率一致（棕色线与红色线）。在进展为痴呆之前，患者维持MCI状态约3.912年（95% CI: 3.762, 4.067），逆转后维持<MCI状态约3.157年（95% CI: 2.882, 3.457），即超过三分之一的时间处于<MCI状态。高龄、较高受教育程度、已婚、较低独立生活程度、较低BMI、APOEε4携带者、较低MMSE评分、较高CDR、FAQ、GDS和NPI-Q评分与MCI向痴呆的进展显著相关。低龄、较低受教育程度、较高独立生活程度、APOEε4非携带者、较高MMSE得分、较低CDR和FAQ评分是MCI逆转的保护因素。图2 认知状态转移概率曲线以及认知状态在15年内的总停留时间百分比（三种不同场景分别为：A.“not MCI”与NC合并为<MCI状态；B.“not MCI”被排除；C.将“not MCI”视为独立的暂态）（图源：Qin, Y et al., Neurology, 2022）研究者进一步根据MCI患者的基线亚型进行分层，分别构建遗忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）和非遗忘型MCI（non-amnestic MCI，naMCI）的多元Markov模型。aMCI患者进展为痴呆的概率高于naMCI患者（图3C），并于逆转后再次进展为痴呆的模式较为相似（图3F）。与aMCI患者相比，naMCI患者在任何时间段内的逆转可能性是aMCI患者的2-3倍（图3A）。图3 aMCI和naMCI患者的认知状态转移概率曲线（ABC分别为MCI的双向转移概率曲线，DEF为逆转后的转换概率曲线）（图源：Qin, Y et al., Neurology, 2022）研究者进一步探索了MCI逆转后的认知轨迹。通过筛选1175例患者MCI逆转后至少有两次随访的5320次观测，建立了新的数据集，仍然将痴呆视为吸收态。患者停留在<MCI状态的概率比任何状态间的转移概率均要高（图4A（绿色线））；进展为MCI的概率在前4年内从20.39%增加到32.33%，随后逐年下降（橘色线）；进展为痴呆的概率每年增加2%（棕色线）。逆转后再次进展为MCI的患者很可能再次出现逆转，其逆转概率在整个15年内保持在40%以上，于第4年达到峰值52.21%，随后逐年下降（蓝色线）；进展到痴呆的概率逐年增加，其速度与从<MCI进展到痴呆的速度一致（红色线与棕色线）。这些发现均显示了MCI逆转的不稳定，以及进一步认知恶化的风险。MCI逆转后，患者维持<MCI状态约3.254年(95% CI: 2.919, 3.629)，维持MCI状态约1.757年(95% CI: 1.510, 2.045)。MCI逆转后超过一半的时间处于<MCI状态（图4B）。高龄、较低独立生活程度和较高CDR评分与进展为MCI显著相关；较低独立生活程度、APOEε4携带者、较低MMSE、较高GDS和FAQ评分是进展为痴呆的危险因素；低龄、较高独立生活程度、较低CDR和FAQ评分与MCI向<MCI逆转的保护因素。图4 MCI逆转后的认知状态转移概率曲线(A)以及认知状态在15年内的总停留时间百分比(B)（图源：Qin, Y et al., Neurology, 2022）文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究具有三大重要贡献。首先，研究者发现MCI向痴呆发展的转移强度与MCI逆转的转移强度相等，即MCI患者认知改善与认知恶化的瞬时风险是相似的。其次，aMCI和naMCI之间有明显差异的转移模型，aMCI患者更有可能进展为痴呆，naMCI患者更有可能出现逆转。第三，MCI患者逆转再次进展为MCI或痴呆的风险和长期出现逆转的概率仍在增加。
当然，该研究还存在一些局限性。首先，NACC数据是一个大型的多中心研究队列，集合了大约30个独立中心的患者数据，主要由受过良好教育的白人组成，并非一个真正基于人群的样本，且不同中心可能采用不同的纳入/排除标准。其次，该研究没有采用与训练集不同的测试集来评估模型拟合优度，而是优先考虑参数估计采用所有数据来提高模型准确性，这是既往文献中常见的做法。第三，该研究没有讨论混杂因素的潜在影响和协变量与生活方式等因素之间的交互作用。未来研究将进一步探索频繁的逆转和认知波动之间的关系，并确定这一现象的根本原因，实现MCI的个性化动态预测。
总之，该研究确定的不同认知状态间的转移概率和逗留时间可以为未来的研究提供有价值的参考，使医疗保健专业人员更好地了解MCI的自然史，制定积极的管理计划和有针对性的干预措施。原文链接：https://n.neurology.org/content/100/3/e297该研究获得国家自然科学基金面上项目（81973154），山西省应用基础研究计划青年项目（201901D211330和202103021223242）的支持（照片提供自：山西医科大学公共卫生学院余红梅团队）
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参考文献（上下滑动查看）
1. 2022 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2022;18(4):700-789. doi: 10.1002/alz.12638.2. Li Z, Heckman MG, Kanekiyo T, et al. Clinicopathologic factors associated with reversion to normal cognition in patients with mild cognitive impairment. Neurology. Published online March 21, 2022. doi:10.1212/WNL.0000000000200387.3. Angevaare MJ, Vonk JMJ, Bertola L, et al. Predictors of incident mild cognitive impairment and its course in a diverse community-based population. Neurology. 2022;98(1):e15-e26; doi:10.1212/WNL.0000000000013017.4. Pandya SY, Clem MA, Silva LM, Woon FL. Does mild cognitive impairment always lead to dementia? A review. J Neurol Sci. 2016;369:57-62; doi:10.1016/j.jns.2016.07.055.5. Malek-Ahmadi M. Reversion from mild cognitive impairment to normal cognition a meta-analysis. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2016;30(4):324-330; doi:10.1097/WAD.0000000000000145.