Mol Psychiatry︱围术期静脉注射氯胺酮改善术后抑郁的有效性和安全性：一项基于随机对照试验的Meta分析

撰文︱邱迪，张广芬

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

氯胺酮（Ketamine）是一种N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体阻断剂,临床上主要用于全身麻醉诱导和维持、镇静及镇痛[1-3]。近年来研究发现氯胺酮能产生快速而持续的抗抑郁作用，尤其对难治性抑郁、双向情感障碍及伴有自杀观念的抑郁患者具有显著疗效。氯胺酮抗抑郁作用已在许多临床和基础研究中得到证实[4-6]，是近年来抑郁症治疗领域的重要药物。

研究表明围术期手术创伤等因素易诱发多种心理应激反应，包括焦虑、抑郁等，影响术后恢复质量，甚至可能增加术后并发症[7]。约10%_~30%的患者在围手术期出现抑郁情绪。由于已知的抗抑郁作用，氯胺酮是术前并存抑郁症的手术患者及改善术后抑郁情绪的可行选择。尽管一些临床和临床前发现令人鼓舞，但关于围术期静脉注射氯胺酮改善术后抑郁的有效性及安全性仍存在争议。 

2023年1月20日，郑州大学第一附属医院麻醉与围术期医学部杨建军教授团队在Molecular Psychiatry上发表了题为“Efficacy and safety of perioperative application of ketamine on postoperative depression: A meta-analysis of randomized controlled studies”的Meta分析。郭杰（山东第一医科大学附属肿瘤医院麻醉医生）和邱迪（郑州大学第一附属医院硕士研究生）为论文共同第一作者，Kenji Hashimoto教授（日本千叶大学）、张广芬副教授（山东第一医科大学附属省立医院）、杨建军教授（郑州大学第一附属医院）为论文共同通讯作者。这项Meta分析共纳入15项临床随机对照试验，分析了围术期静脉注射氯胺酮改善术后抑郁的有效性和安全性，结果表明围术期静脉注射氯胺酮可有效降低术后抑郁评分和疼痛强度。然而，与安慰剂相比，氯胺酮增加了恶心呕吐、头痛、幻觉和头晕的风险。该结果进一步证实了氯胺酮改善术后抑郁的有效性，并为减少不良反应提供了思路和证据。  

1、术后抑郁

在筛选的900份文献中，有15篇研究符合纳入标准，共涉及3159名患者。

第一部分探讨了围术期静脉注射氯胺酮对术后抑郁评分的影响。研究结果发现，和对照组相比，围术期静脉注射氯胺酮显著降低了术后1天（标准化均差（SMD）为-0.97，95%置信区间CI（−1.27，−0.66），P < 0.001, I² = 72%）、3天（SMD -0.65, 95% CI（−1.12，−0.17），P < 0.001, I² = 94%）、7天（SMD −0.30，95% CI（−0.45，−0.14），P < 0.001, I² = 0%）和更长时间（SMD −0.25, 95% CI（−0.38，−0.11），P < 0.001, I² = 59%）的抑郁评分（图1）。

图1 氯胺酮对术后抑郁评分的影响

（图源：J. Guo, et al., Mol Psychiatry, 2023）

2、术后疼痛

第二部分探讨了围术期静脉注射氯胺酮对术后疼痛评分的影响。研究结果表明，和对照组相比，氯胺酮组减轻了术后1天的疼痛评分（SMD -0.93，95% CI（-1.58，-0.29），P=0.005，I²=97%），而在术后3天（SMD -0.30，95% CI（-0.74，-0.14），P=0.19，I²=84%)和术后7天没有统计学差异（SMD -0.93，95% CI（-2.37，-0.52），P=0.21，I²=97%）（图2）。

图2 氯胺酮对术后疼痛评分的影响

（图源：J. Guo, et al., Mol Psychiatry, 2023）

3、氯胺酮相关不良反应

第三部分探讨了氯胺酮相关不良反应（包括恶心呕吐、头痛、幻觉和头晕）的发生风险。研究结果发现氯胺酮组恶心呕吐（RR1.40,95%CI（1.12，1.75，P=0.003，I²=30%），头痛（RR2.47，95%CI（1.41，4.32），P=0.002，I²=19%），幻觉（RR15.35，95%CI（6.24，37.34），P<0.001，I²=89%），头晕（RR3.48,95%CI（2.68，4.50），P<0.001，I²=89%）的发生率均高于对照组（图3）。

图3 氯胺酮相关不良反应的发生风险

（图源：J. Guo, et al., Mol Psychiatry, 2023）

4、亚组分析

第四部分分别对术前是否合并抑郁症（有 vs无）、麻醉类型（腰麻 vs全麻）、给药方式（单剂量vs持续泵注）、用药剂量（低剂量<0.5mg/kg vs高剂量≥0.5mg/kg）等进行术后抑郁评分的亚组分析。结果表明，氯胺酮改善术后抑郁的效果不受术前是否合并抑郁症、麻醉类型、给药方式和用药剂量等的影响。

该部分同时探讨了影响氯胺酮相关不良反应的因素（如给药方式、麻醉类型和镇静药物如咪达唑仑），结果发现和单次剂量相比，持续输注氯胺酮能明显减少头痛、幻觉和头晕的发生风险。和腰麻相比，全麻时氯胺酮相关的恶心呕吐、幻觉和头晕的风险明显减少。此外，合并使用咪达唑仑能降低氯胺酮引起的头痛、幻觉和头晕的发生率，但不影响氯胺酮的抗抑郁效果（相关图表见原文补充材料）。

文章结论与讨论，启发与展望

这项Meta分析通过对15项随机对照试验、3159名患者进行总结，分别探讨了静脉输注氯胺酮对术后抑郁评分、疼痛强度和相关不良反应的影响。结果发现静脉输注氯胺酮可缓解术后抑郁情绪和疼痛强度，但是也增加了恶心呕吐、头痛、幻觉、头晕等不良反应的发生风险。 

值得一提的是，这项Meta分析结果表明氯胺酮的抗抑郁作用不受咪达唑仑等全身麻醉药、给药方式、给药剂量的影响，但氯胺酮相关的不良反应可以通过合并使用咪达唑仑、持续输注的方法得到改善。这为临床上减少氯胺酮相关不良反应提供了思路和证据。不足的是，高剂量组（≥0.5mg/kg）与低剂量组（<0.5mg/kg）氯胺酮的抗抑郁效果和不良反应无显著性差异，可能的原因是麻醉和手术对患者的多重影响，且总样本量相对较小，不同研究的异质性相对较高。未来需要更大样本量的临床研究进一步探讨如何获得最佳的抗抑郁效果和最小的不良反应。

原文链接： https://doi.org/10.1038/s41380-023-01945-z

通讯作者：Kenji Hashimoto教授（左），张广芬副教授（中），杨建军教授（右）

（图片提供自：杨建军团队）

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 学习资料

参考文献（上下滑动查看）  

[1] Hirota K, et al. Ketamine; history and role in anesthetic pharmacology.Neuropharmacology 2022;216:109171.[2]. Pribish A. et al. A review of nonanesthetic uses of ketamine. Anesthesiol Res Pr. 2020;2020:5798285.[3]. Peltoniemi MA, et al. Ketamine: a review of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics in anesthesia and pain therapy. Clin Pharmacokinet. 2016;55:1059–77.[4]. Berman RM, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47:351–4.[5]. Ionescu DF,et al. A single infusion of ketamine improves depression scores in patients with anxious bipolar depression. Bipolar Disord. 2015;17:438–43.[6]. Ionescu DF, et al. Repeat-dose ketamine augmentation for treatment-resistant depression with chronic suicidal ideation: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2019;243:516–24.[7]. Takagi H, et al. Perioperative depression or anxiety and postoperative mortality in cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Heart Vessels. 2017;32:1458–68.

本文完