Cells︱李婴团队揭示前扣带回皮层的星形胶质细胞通过L-乳酸信号调节大鼠内脏疼痛厌恶记忆机制

撰文︱李   婴责编︱方以一，王思珍编辑︱王思珍

疼痛是一种有意识的主观体验，通常由痛觉刺激引起，涉及感官和情感两方面的因素。前扣带皮层（Anterior Cingulate Cortex，ACC）负责接收来自丘脑、海马体和杏仁核等边缘区域的输入，对控制选择性注意和工作记忆至关重要。ACC作为调节内脏疼痛的感觉和情感方面的关键大脑区域的发现，是慢性疼痛的中枢神经领域的一个重要进展。星形胶质细胞是一种神经胶质细胞，可以通过释放活性物质来感知和改变周围突触的突触活动，并参与调节神经环路。其中，L-乳酸是糖酵解的代谢产物，由星形胶质细胞糖原无氧酵解产生，经星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（astrocyte neuron lactate shuttle，ANLS) 为神经元细胞提供能量，是记忆的建立巩固过程中不可或缺的因素[1]。然而，星形胶质细胞及ANLS在疼痛厌恶记忆中扮演何种角色，目前仍鲜见报道。

为了解决上述问题，近日香港城市大学（City University of Hong Kong）李婴教授课题组在Cells上发表题为“Astrocyte L-Lactate Signaling in the ACC Regulates Visceral Pain Aversive Memory in Rats”的研究论文，报道了ACC星形胶质细胞通过L-乳酸信号调节大鼠内脏疼痛厌恶记忆。他们建立了大鼠疼痛相关厌恶记忆行为学范式，通过糖原磷酸酶抑制剂DAB微量注射、星形胶质细胞化学遗传调控、L-乳酸微透析测量等方法深入研究这一课题。（拓展阅读：李婴课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：BMC Biol︱李婴团队揭示星形胶质细胞通过海马体CA1-前扣带回皮层环路调控大鼠图式记忆的建立；Commun Biol︱李婴团队揭示前扣带回皮质星形胶质细胞肾上腺素能信号参与了大鼠疼痛相关厌恶记忆形成机制）

首先，李婴教授团队使用了大鼠疼痛厌恶记忆行为学范式。即将结直肠扩张（Colorectal Distention，CRD）所诱发的内脏疼痛与条件位置回避（Conditioning Place Avoidance，CPA）行为相结合。训练大鼠习得内脏疼痛与特定位置的记忆联系，对接受CRD的场所产生厌恶并回避。结果显示，大鼠CPA训练时，其ACC内L-乳酸水平显著上升，与此同时，突触可塑性相关即刻基因（Plasticity-related immediate early genes，Plasticity-related IEG）蛋白表达亦明显升高。显示疼痛厌恶记忆形成时ACC L-乳酸大量释放，提示星形胶质细胞糖原酵解与之密切相关。

图1. 疼痛厌恶记忆训练诱导ACC内星形胶质细胞释放L-乳酸

(图源：Iqbal Z et al., Cells, 2022)

接下来，作者团队于ACC内微量注射糖原磷酸酶抑制剂DAB，其仅阻断糖原酵解，而对葡萄糖水解过程无任何影响。结果显示，DAB微量注射大鼠疼痛厌恶记忆明显降低，同时其ACC内L-乳酸水平显著下降，突触可塑性相关IEG表达蛋白亦合成减少。而外源性注射微量L-乳酸可完全纠正DAB导致的疼痛厌恶性记忆障碍。以上结果表明，ACC星形胶质细胞糖原无氧酵解产生的L-乳酸，是疼痛厌恶记忆形成不可或缺的因素。

为了进一步探讨星形胶质细胞在疼痛厌恶记忆形成中的作用机制，作者于ACC内注射AAV8-gfaABC1D-hChR2(H134R)-eGFP病毒，与同一位点留置光遗传光纤及微量注射套管，使用光遗传方法激活ACC星形胶质细胞。结果显示，星形胶质细胞光遗传激活可显著增强疼痛厌恶记忆，上调突触可塑性相关IEG蛋白表达，并升高ACC细胞外L-乳酸水平。而由光遗传激活所增强的疼痛厌恶记忆可被DAB微量注射明显抑制。上述结果提示，光遗传激活可促进星形胶质细胞糖原酵解和L-乳酸释放，从而增强疼痛厌恶记忆的形成。

图2. ACC中星形胶质细胞的光遗传学激活通过增加L-乳酸水平逆转糖原分解阻断引起的疼痛厌恶记忆损伤

(图源：Iqbal Z et al., Cells, 2022)

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述， ACC星形胶质细胞糖原酵解产生的L-乳酸信号在疼痛厌恶记忆中起到了不可或缺的作用。星形胶质细胞是中枢神经系统中储存糖原的胶质细胞，其通过ANLS释放并转运乳酸为神经元细胞提供快速高效的能量供给，而星形胶质细胞光遗传刺激亦可促进这一代谢过程。星形胶质细胞包含两类功能，即能量代谢与胶质递质释放，其两者之间绝非孤立无关，而通过EAAT转运体[2]，谷氨酸-谷氨酰胺循环等存在着大量交互作用（Cross talking），其中的机制有待我们深入研究。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9818423/

通讯作者：李婴教授；第一作者：Dr. Zafar IQBAL

（照片提供自：李婴团队）

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 学习资料

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[1] Suzuki, A.; Stern, S.A.; Bozdagi, O.; Huntley, G.W.; Walker, R.H.; Magistretti, P.J.; Cristina, M.A. Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation.

[2] Wang, J.; Tu, J.; Cao, B.; Mu, L.; Yang, X.; Cong, M.; Aruna, S.R.; Rosa, H.M.C.; Liping, W.; Ying, L. Astrocytic l-Lactate Signaling Facilitates Amygdala-Anterior Cingulate Cortex Synchrony and Decision Making in Rats.Cell Rep. 2017, 21, 2407–2418.

本文完