BMC Biol︱李婴团队揭示星形胶质细胞通过海马体CA1-前扣带回皮层环路调控大鼠图式记忆的建立

撰文︱李  婴

责编︱方以一，王思珍

编辑︱王思珍

图式（Schema）是认知心理学的一个概念，它是以网络结构储存在长期记忆中的一个交互作用的知识框架[1]。在日常生活中，人们处理来自外界的新信息都需要调用大脑中的图式，依照图式来解释、组织、吸收新信息。图式是人们认知的基石，当新信息与图式知识结构较为近似时，新信息将会迅速吸收进入图式，加快学习过程。记忆通常首先由海马编码（Encoding），继而逐渐转移到新皮层巩固（Consolidation）储存。然而，如何使用动物模型模拟图式记忆建立的过程；图式记忆建立的过程中，信息如何在海马-皮层之间传递；以及星形胶质细胞在该过程中扮演何种角色，目前仍知之甚少。

为了解决上述难题，近日香港城市大学（City University of Hong Kong）李婴教授课题组在BMC Biology上发表题为“Astrocytes in CA1 modulate schema establishment in the hippocampal-cortical neuron network”的研究论文，报道了星形胶质细胞通过海马体CA1-前扣带回皮层环路调控大鼠图式记忆的建立。他们通过建立大鼠图式记忆行为学范式、CA1-ACC环路标记及光纤钙成像记录、星形胶质细胞化学遗传调控等方法深入研究这一课题。（拓展阅读：李婴课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Commun Biol︱李婴团队揭示前扣带回皮质星形胶质细胞肾上腺素能信号参与了大鼠疼痛相关厌恶记忆形成机制）

首先，李婴教授团队使用了一种食物-位置配对（Flavor-Location Pair Associations, PAs）的行为学范式，他们在旷场内布置了六个不同位置的沙井，每个位置对应一种特定风味的食物（如草莓、牛肉味等）。当训练开始时，大鼠在旷场外食用某一风味的食物，随后进入旷场内自由探索，并挖掘不同的沙井，直至找到于该口味相对应的沙井，并获得埋藏于沙井底部的三颗相同风味食物作为奖励。这个训练过程将持续18次，在训练后期，大鼠可以熟练并准确地找到每一种风味食物所对应的位置。他们在此时引入两组新的PAs，有趣的是，仅需一次训练，大鼠便能够掌握新风味食物所对应的位置。提示当六组PAs的图式记忆充分建立后，近似的新信息可以被大鼠迅速掌握吸收。于此同时，他们使用化学遗传技术于CA1内注射GFAP-hM4Di病毒，使用CNO腹腔注射激活星形胶质细胞Gi通路。结果显示，大鼠在每日训练前激活CA1星形胶质细胞Gi通路无法有效形成图式记忆，且无法快速吸收新PAs信息。提示CA1星形胶质细胞在图式记忆的形成、巩固、新信息吸收中起到了不可或缺的作用。

图1. CA1星形胶质细胞Gi通路激活损害图式记忆形成

（图源：Liu S, et al., BMC Biol, 2022）

为了进一步解释图式记忆建立过程中信息在CA1-ACC中动态传递的过程，李婴教授课题组使用环路示踪技术结合光纤钙成像技术，记录了CA1内特异性投射至ACC神经元钙离子信号，以及ACC脑区内神经元钙离子信号。结果显示，随着训练次数增多，CA1投射至ACC的神经元钙离子信号逐渐降低，ACC内神经元则先升高后逐渐下降。而当接收新PAs训练时，CA1和ACC神经元钙信号都出现了较前的明显升高。提示图式记忆建立过程中，信息由海马逐渐转移巩固于ACC中，当引入新信息时，则出现了海马与ACC的平行编码。

图2.CA1-ACC在图式记忆形成和建立过程中的相互作用特征。

（图源：Liu S, et al., BMC Biol, 2022）

在此基础上，课题组根据光纤钙成像记录特征，将图式记忆建立的过程分成了三个阶段，分别为起始阶段、巩固阶段、成熟阶段，并使用化学遗传技术于上述三个阶段分别激活CA1星形胶质细胞Gi通路。结果显示，在起始阶段，星形胶质细胞Gi通路激活可抑制图式记忆的建立，减少CA1投射至ACC的神经元c-fos表达；巩固阶段，CA1神经元仍具有相当活性，此时星形胶质细胞Gi通路激活不仅可减少CA1投射至ACC的神经元c-fos表达，同时降低其下游ACC神经元活性，从而有效干预了图式记忆的建立过程；有趣的是，当图式记忆已充分建立并且成熟后，CA1神经元细胞已少有c-fos表达，此时星形胶质细胞Gi通路激活不再影响其下游ACC神经元活性，亦对图式记忆提取无明显作用；仅当新信息编码时，星形胶质细胞Gi通路激活才重新抑制CA1和ACC神经元活性，干扰新信息的吸收和巩固。

图3.CA1星形胶质细胞Gi通路激活显著抑制图式记忆形成后新信息吸收

（图源：Liu S, et al., BMC Biol, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

我们常常能快速记住感兴趣的东西，然而兴趣需要长时间的培养。在大鼠的图式记忆模型中，信息在海马和新皮层内是一个动态传递的过程。与传统的动物行为学范式“长期记忆（Long-term memory）”不同，图式记忆中，海马体通过绑定、重新巩固和加强新皮层之间的连接来促进记忆的处理，最终使新皮层保留以图式表现的既往知识框架。一旦新信息引入，海马和新皮层可以平行编码信息，并迅速将其整合入知识框架中。而这一过程高度依赖星形胶质细胞的作用，CA1星形胶质细胞Gi通路激活可降低细胞内钙离子信号水平[2]，其如何调控星形胶质细胞胶质递质（如谷氨酸）释放有待进一步研究阐述。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9648012/

通讯作者：李婴教授；第一作者：Liu Shu

（照片提供自：李婴团队）

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 学习资料

参考文献（上下滑动查看）  

[1] Hasan M, Kanna MS, Jun W, Ramkrishnan AS, Iqbal Z, Lee Y, Li Y. Schema-like learning and memory consolidation acting through myelination. Faseb J. 2019;33(11):11758–75.

[2] Kol A, Adamsky A, Groysman M, Kreisel T, London M, Goshen I. Astrocytes contribute to remote memory formation by modulating hippocampal-cortical communication during learning. Nat Neurosci. 2020;23(10):1229–39

本文完