J Alzheimers Dis︱重磅！贾建平团队报道世界第一例19岁阿尔茨海默病患者

撰文︱庞亚娜

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

早发性阿尔茨海默病（EoAD），定义为65岁之前发病的阿尔兹海默症（AD），占所有AD病例的5%-10%[1]。在30岁以前发病的AD患者中，几乎所有病例都有病理性基因突变，特别是淀粉样前体蛋白（APP）、早老素-1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）基因突变。

到目前为止，已知的被诊断为AD的最年轻的人是21岁，携带PSEN1基因突变[2]。然而，并不是所有年轻的Eoad患者都携带上述突变。一项研究报告了一名28岁的患者，没有任何PSEN1、PSEN2或APP突变[3]，这表明没有常见突变的散发性EoAD是可能的。散发性阿尔兹海默症（SAD）通常被认为是由遗传、衰老和环境相互作用引起的，SAD的发病年龄通常在65岁之后，目前尚不清楚它是否会在30岁之前发生。在此，作者描述了一例19岁男性，具有典型的阿尔茨海默病特征，包括记忆丧失和海马区萎缩。然而，全基因组测序后没有发现基因突变。因此，这个案例研究的目的是讨论没有公认基因突变的年轻患者中AD的发生。

2023年1月31日，宣武医院贾建平团队在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）杂志在线发表题为“A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease”的文章，报道了一位17岁时发生记忆失常，并于19岁诊断为阿尔茨海病（AD）的病例，是迄今为止最年轻的患者，改写了世界上对该病发病年龄的认识，颠覆了“AD专属于老年人”的传统观念，提出关注AD年轻化势在必行，探索青年人AD奥秘可能成为今后最具挑战的科学问题之一。（拓展阅读：贾建平团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：The Lancet 评论︱贾建平等：消除认知障碍歧视和病耻感，以促进中国健康老龄化事业的发展；Alzheimer’s & Dementia︱宣武医院贾建平教授团队国际首报404个中国阿尔茨海默病家系并揭示重要遗传机制）

自1906年报道了第一例AD病例以来，人们普遍认为AD主要发生在老年人。贾建平团队报道了一例17岁出现记忆失常，19岁诊断为AD的患者。该患者在就诊前两年开始出现在学习时注意力难以集中，一年后，短期记忆丧失明显，无法回想起前一天发生的事或个人物品的存放位置，阅读困难，反应缓慢。随着病程进展，记忆力进一步下降，经常丢失个人物品，记不清自己是否吃过饭，难以完成学习内容和老师布置的作业。由于记忆下降严重，他的学习成绩从之前的中等以上水平下滑到班内末位，无法完成学业，不得不从高中退学，但是患者仍然能够独立生活。而且患者的产前、分娩和儿童早期发育正常，患者没有精神或心理障碍、头部损伤或任何与记忆力下降有关的疾病的病史，他的父母、祖父母和近亲没有任何痴呆症、认知衰退或其他精神疾病的病史。

贾建平团队对该患者进行诊治的过程中发现，患者的主要表现为记忆衰退，尤其是情景性记忆，韦氏记忆量表和听觉词语学习测验评估支持了这一结果，评估患者整体记忆功能低于同龄人群的82%，即时记忆指数低于同龄人群的87%，提示存在中度即刻记忆障碍。此外，脑脊液生物标志物显示，Aβ1-42/1-40比值下降，p-tau增加，脑部核磁共振扫描（MRI）（图1）显示双侧海马体轻度萎缩，海马沟和裂隙轻微增宽，且患者没有家族遗传病史。年轻人认知障碍的常见原因包括炎症、感染、中毒、新陈代谢异常、创伤和先天性异常。然而，根据实验室测试、体格评估、完整的口腔病史记录和其他检查，作者排除了这些原因。经全面的医学检测后找不到其他引起记忆障碍的病因如遗传、感染和系统性疾病，所有这些符合AD的国际公认诊断标准（NIA-AA）。经过全基因组测序，未发现该患者携带任何风险或致病基因突变，排除了家族性AD的可能。

图1：患者的脑部MRI结果图

（图源：Jia, J. et al , Journal of Alzheimer's disease, 2022.）

文章结论与讨论，启发与展望

这是迄今报道的最年轻的病例，符合阿尔兹海默病（AD）诊断标准，但没有公认的基因突变（APP、PSEN1和PSEN2）。相比之下，以前的研究报告称，几乎所有年轻患者（<30岁）都有已知的基因突变。本研究的局限性之一在于缺乏病理测试。这名患者太年轻，不能接受脑活检，这是侵入性的，可能会导致严重的后遗症。因此，需要长期随访才能进一步支持作者的诊断。患者被诊断为阿尔茨海默病，改变了人们对阿尔茨海默病典型发病年龄的理解。患者为早发性阿尔茨海默病，没有明确的致病基因突变，提示其发病机制仍需探讨。

传统观念认为在青年人中很少发生认知障碍，更不用说是AD。本研究报道的结果颠覆了这一观念，在世界AD研究史上首次提出青年人也会发生非遗传性AD，引起了广泛关注。该杂志的主编George Perry教授对本文发表了题为“Alzheimer's Disease: Not Just for the Aged?”的评论。评价这一报道的意义在于AD不再是老年的专属疾病，有年轻化的可能，应该关注青少年人发生AD的可能，掀开了AD研究的新挑战。

原文链接： https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad221065

贾建平

（照片提供自：贾建平团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

贾建平，北京学者，教授，一直潜心研究阿尔茨海默病和相关认知障碍。宣武医院神经疾病高创中心主任和首都医科大学神经病学系主任。北京医学会神经病学分会主委。先后主持国自然重点、重大等项目30余项。发表论文900余篇，总被引18200余次，其中SCI论文300余篇，32篇发表在Lancet，BMJ，Lancet Neurology，Lancet Public Health，Brain等国际名刊，连续入选全球高被引学者。为我国高等医学院校人卫出版社统编教材《神经病学》第6、7、8版主编，被168家院校广为使用。主持制定了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》2010年和2015年著作汇编版，以及杂志发表相关痴呆与认知障碍指南系列20余篇。以第一完成人获2013年国家科学技术进步二等奖，2020年北京市科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven Khachaturian科学成就奖，是获此殊荣的首位中国学者。

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参考文献（上下滑动查看）  

1. Qin Q, Yin Y, Wang Y, Lu Y, Tang Y, Jia J. Gene mutations associated with early onset familial Alzheimer's disease in China: An overview and current status. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(10):e1443.2. Aguero P, Sainz MJ, Tellez R, Lorda I, Avila A, Garcia-Ribas G, et al. De Novo PS1 Mutation (Pro436Gln) in a Very Early-Onset Posterior Variant of Alzheimer's Disease Associated with Spasticity: A Case Report. J Alzheimers Dis. 2021;83(3):1011-6.3. Yokota O, Terada S, Ishizu H, Ujike H, Ishihara T, Namba M, et al. Variability and heterogeneity in Alzheimer's disease with cotton wool plaques: a clinicopathological study of four autopsy cases. Acta Neuropathol. 2003;106(4):348-56.

本文完