Mol Neurobiol 综述︱P2X7受体:阿尔茨海默病的新靶点

撰文︱黄强

审阅︱华福洲，王羲凤

责编︱王思珍

一般认为，淀粉样β蛋白假说和Tau蛋白假说是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）发病机制的主要解释。然而，阿尔茨海默病的病理特征并不仅仅表现为β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白和神经纤维缠结。现在的研究发现，突触丢失，炎症，线粒体功能障碍和氧化应激也参与阿尔兹海默症的发病机制。因此，现在普遍认为AD是一种涉及不同病理过程的多因素神经退行性疾病。然而，阿尔茨海默病的发病机制和病因尚不完全清楚也没有有效的治疗方法。因此，迫切需要找到新的治疗途径来减少疾病的进展。

嘌呤能受体长期以来在神经退行性疾病中受到关注。P2X7受体是嘌呤能受体的家族成员。它在神经系统中广泛表达，并参与多种神经功能。不仅如此研究人员发现P2X7受体参与阿尔兹海默症的多种病理过程。这表明P2X7R可能成为一种新的阿尔茨海默病治疗方法的药物靶点。

2023年11月9日，南昌大学第二附属医院华福洲团队在Molecular Neurobiology期刊上在线发表了题为“P2X7 Receptor: an Emerging Target in Alzheimer's Disease”的最新综述文章。该综述总结了P2X7受体在中枢神经系统中的作用，提出了P2X7受体在阿尔茨海默病发病机制中的潜在作用，在此基础上对P2X7受体作为治疗阿尔兹海默症的治疗靶点做出展望，为今后阿尔兹海默症的研究提供了新方向。（拓展阅读：华福洲课题组往期进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Neurobiol Dis 综述丨TMEM175：与神经系统疾病相关的溶酶体离子通道；Cell Biosci 综述︱神经胶质细胞中的脂质代谢和储存：在大脑发育和神经退行性疾病中的作用）

一、P2X7R在中枢神经系统中的作用

1.1 P2X7R与小胶质细胞

P2X7R在小胶质细胞上表达并且参于调节小胶质细胞的多种生理功能。比如，P2X7R激活可以促进了小胶质细胞的迁移能力和吞噬能力[1, 2]。此外，P2X7R还是小胶质细胞增殖的关键因素[3, 4]。不仅如此，P2X7R还是小胶质细胞分泌促炎因子和趋化因子的重要调节因子。例如，P2X7R不仅参与小胶质细胞中IL-1β的成熟，而且在IL-1β的释放中起着重要作用[5]。

1.2 P2X7R与神经元

P2X7R在神经元上的定位一直是一个长期争论的主题，即使现在也没有普遍的共识。但是P2X7受体已被证明在神经元生理学的多个方面发挥主导作用，包括轴突伸长和分支以及神经递质释放和神经元分化[6, 7]。

1.3 P2X7R 与 星形胶质细胞

星形胶质细胞也表达P2X7R [8]。P2X7R介导星形胶质细胞的多种生理功能。例如，P2X7R受体参与星形胶质细胞释放谷氨酸的调节和ATP释放的调控[9]。

二、 P2X7R在阿尔兹海默症中的作用

AD现在越来越被认为是一种多因素的神经退行性疾病，多种的病理过程都参与AD的发展，包括淀粉样β蛋白沉积、Tau蛋白磷酸化、神经炎症、线粒体功能障碍和突触功能障碍。而P2X7R参与了所有这些过程（图1）。

图1 P2X7R参与阿尔茨海默病的不同生理病理过程。

2.1 P2X7R和淀粉样β蛋白

在中枢神经系统中，淀粉样前体蛋白（APP）有两种分解方式，分别是淀粉样和非淀粉样途径裂解[10]。这两种APP加工方式都可以在中枢神经系统的相同细胞中发生。正常和病理APP加工之间的平衡是研究AD病理机制的一个重要领域。淀粉样β蛋白的产生过程可以通过多种信号通路调节。糖原合成酶激酶-3β (GSK3-β)被认为是阿尔茨海默病病理生理中的重要酶[11]。而P2X7R激活可以通过降低GSK-3β活性导致淀粉样β蛋白的积累增加[12]（图2）。

图2 P2X7R与Aβ的关系。

此外，P2X7R的激活还可以调节小胶质细胞的功能，影响淀粉样β蛋白生成。P2X7R可以调节小胶质细胞迁移，导致小胶质细胞在淀粉样β蛋白附近积聚并且调节小胶质细胞吞噬淀粉样β蛋白的能力[1]。

2.2 P2X7R和Tau蛋白

AD的另一个特征性病理特征是神经纤维缠结（NFT）在细胞内聚集，NFT主要由高度磷酸化的Tau蛋白组成。Tau异常磷酸化研究最广泛的相关的激酶是GSK-3β和细胞周期蛋白依赖性激酶5 [13, 14]。而P2X7R可以通过GSK3激酶促进神经元tau磷酸化[7]。

2.3 P2X7R和炎症

神经炎症被认为是AD的第三核心病理，炎症参与了AD的发病和发展。此外，神经炎症假说还将AD发病机制的其他两种假说联系起来[15]。小胶质细胞参与整个大脑炎症和免疫反应的维持[16]。小胶质细胞可分泌多种促炎细胞因子和趋化因子，如IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等[17, 18]。小胶质细胞内NLRP3炎性小体的激活是这些因子成熟和释放的基础[19]。而P2X7R激活导致K+外排，随后细胞内K+减少启动NLRP3炎性小体的组装和激活[20, 21]。

2.4 P2X7R和线粒体功能障碍

在AD的早期阶段，大脑中就发生了能量代谢的改变[22]。这意味着线粒体功能障碍在该疾病的发展中极为重要。一方面P2X7R可诱导小胶质细胞和巨噬细胞产生ROS [23]，进而发生氧化应激，另一方面又可以调节线粒体自噬进而影响能量代谢[24]。另外在线粒体上也发现了P2X7R的表达[25]，这可能表明P2X7R也是线粒体能量代谢的重要调节因子。

2.5 P2X7R和突触功能障碍

突触功能障碍是阿尔茨海默病最早的标志之一。在阿尔茨海默病的早期阶段，突触蛋白的减少先于脑脊液中所有其他神经退行性标志物[26]。P2X7R参与阿尔茨海默病进展中的突触改变[27]。P2X7R也参与调节突触神经传递和[9]海马神经元树突棘的发育[28]。

2.6 P2X7R作为AD的新诊断工具

PET成像是一种公认的常用于诊断包括阿尔茨海默病在内的脑部疾病的技术[29]。阿尔茨海默病的PET研究具有通过神经病理学和有时的遗传原因识别疾病不同亚型的优势，这可能对指导治疗具有指导意义。目前已经开发了几种用于检测其他分子的放射性示踪剂，包括几种P2X7R放射性示踪剂[30]。相比于其他分子，P2X7R放射性示踪剂可以可视化P2X7R在体内的表达和分布[31]。这表明基于P2X7R的PET成像可能是一种很有前途的工具。此外，阿尔茨海默病患者血浆中P2X7R水平升高表明，联合P2X7R血浆水平有希望作为新的诊断工具[32]。

三、P2X7R作为治疗AD的靶点

P2X7R通过激活或抑制多种信号通路参与阿尔兹海默症的病理过程。研究发现，多种药物可靶向P2X7R发挥保护作用，改善AD症状。作者列举了多种靶向P2X7R治疗或预防阿尔兹海默症的药物。

表1 几种脑透性P2X7R拮抗剂的特点

四、总结与展望

综上所述，P2X7R在AD中发挥重要作用，参与AD的多种病理生理机制。详细了解P2X7R的作用对于发现治疗神经疾病的新治疗方法至关重要。 

目前，尽管许多P2X7R拮抗剂已经开发出来，但仍然存在许多挑战。可穿透中枢神经系统的高选择性有效的P2X7R激动剂和拮抗剂有待进一步探索。重要的是，这些药物的临床应用首先需要对其安全性进行广泛的进一步研究。除了P2X7R拮抗剂治疗外，抑制P2X7R通路也可能是治疗AD的一种新的治疗方法。随着对AD发病机制的进一步探索和药物的进一步开发，P2X7R靶向治疗很可能成为未来一种有前景的新治疗方式。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s12035-023-03699-9

通讯作者：华福洲教授

（照片提供自华福洲团队）

实验室及通讯作者简介：

江西省麻醉学重点实验室是江西省麻醉学首个省级平台。经过近几年的建设，逐渐形成以下研究方向：一、聚焦围术期麻醉手术对重要器官影响及机制研究；二、探索麻醉手术对神经认知的影响及机制研究；三、探索浅低温、麻醉药物对重要器官功能的影响及机制；四、依托临床，研发围术期医疗器械的研发和转化。采用多组学等探索代谢重编程对心，脑等重要器官炎症免疫的影响及机制。

华福洲，科室副主任，主任医师，博导，江西省麻醉学重点实验室执行主任。中国侨联特聘专家委员会委员；中华医学会麻醉学分会-基础与应用研究学组委员；荣获中国侨届贡献奖“一等奖”；江西省“双千计划”首届自主培养类高端人才，江西省科技进步奖3项。研究方向麻醉手术对神经认知功能的影响及机制。发表BBI、Journal of Neuroinflammation、Cell & Bioscience等SCI论文61余篇。授权国家专利28项。

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逻辑经科学群：逻辑神经科学群：文献逻辑神“逻辑神经科学”和千奥星科联合开展主题为【光遗传学与遗传编码钙探针和神经递质探针工作原理及应用】和【在体成像技术在神经科学研究的基础与应用】的【神经环路主题系列】技能培训班第三期将于2023年12月9-11日（周六至周一）在南京举办。主讲老师：复旦大学陈明研究员和北京大学博士后万金霞（合作导师李毓龙教授）。讲师示教与学员实际操作+学员自主巩固学习、助教全程答疑与协助。“理论知识，操作技能，科研思维”综合学习和提升。欢迎报名咨询，参加学习。内容详见（点击阅读）：神经环路主题系列︱神经活动的光学控制与记录（第三期）

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本文完