【Science AAAS】睡去焦虑，听掉疼痛

前 言 



焦虑，压力，疾病疼痛等伴随社会发展带来的问题已逐渐成为困扰人们现代生活的主要原因。科学家在不断理解这些问题如何产生并积极探索可能的科学解决方案。近日，由中外科学家联合完成的两项工作在《科学》杂志发表，揭示了小鼠通过睡眠减弱焦虑，通过声音减轻疼痛的神经科学机制。希望这些研究成果能在将来造福人类。在本期“《科学》咖啡沙龙”栏目中（10月27日下午4点，直播报名方式详见文末），我们邀请了两篇论文的作者喻晓博士和周文杰博士分享他们的研究成果。同时，我们也通过《科学》杂志发表的同行专家点评文章了解一下两个工作的科学贡献和意义。

睡去焦虑，听掉疼痛

人类社会发展到今天，一方面科技在不断进步，推动物质生活不断改进，而另一方面，伴随着信息交流的便利和频繁，人们的生活节奏越来越快，竞争压力逐渐增大。绝大多数职场人士在长期经受各种程度的焦虑和心理压力。这些情绪和压力的积累极大增加了健康的风险，使得人们不得不提前面对各种疾病侵扰以及由此带来的病痛。

这些问题的出现也促使科学家不断思考如何缓解焦虑，减轻压力和减轻疼痛感。近日，由中外科学家合作完成的两项工作在缓解焦虑和减轻疼痛感方面做出进展，并在《科学》杂志发表了研究结果。其中【1】，来自英国帝国理工学院，中国第四军医大学西京医院以及北京大学等的研究者合作发现小鼠在社交压力下诱导的睡眠能够增强快速眼动睡眠（REM）以及加快进入非快速眼动睡眠（non-REM），而这类恢复性睡眠帮助小鼠缓解了社交压力导致的焦虑。作者揭示了这些现象背后的神经网络机制。另一个工作【2】来自中国科学技术大学，安徽医科大学和美国国家卫生研究院的研究者合作揭示了声音镇痛的神经机制。作者通过一系列大脑成像技术以及神经调控等手段在小鼠身上确定了声音可以诱导镇痛作用所涉及的神经基质和神经回路。《科学》杂志特邀请了同行专家对这两个工作做了点评，我们依据点评再梳理解读一下这两个工作的主要贡献：

睡去焦虑【3】

当小鼠被放进一个有同类居住的受限制的笼子时，原先的居住者会可能会排斥并攻击新来者（同辈挑衅），致使新来者产生“社交挫败应激“（Social defeat stress, SDS）。SDS在接下来的几个小时内会诱导社交挫败的小鼠进入睡眠状态，来自伦敦帝国理工学院的喻晓研究员等研究者与中国第四军医大学西京医院的董海龙教授团队合作发现，这种恢复性睡眠激活了位于中脑腹侧被盖区（VTA）的一小部分神经细胞【1】，揭示了具有特异性的神经回路在联系社交压力和恢复性睡眠之间的作用。

经过鉴别，研究者发现这些被社交压力激活的VTA细胞大多是γ-氨基丁酸（GABA）能神经元细胞，只有很少一部分是通常用于调节奖励处理，增强学习，社交成就等功能的多巴胺神经元细胞。这些GABA能神经元细胞进一步被鉴别是对生长抑素（SST）蛋白阳性的神经细胞，而非对小白蛋白（PV）阳性的神经细胞。GABA/SST神经元在社交挫败后活性增强，且持续了几个小时，能够在正常的生理状态下维持睡眠。这些特定神经元的激活是社交挫败后增强快速眼动睡眠（REM）和非快速眼动睡眠（non-REM）的充分必要条件。作者发现社交挫败后的恢复性睡眠降低了原已升高的血浆皮质酮浓度（减小压力），并且减轻了焦虑。与之相反，睡眠剥夺（或者抑制这些VTA压力感受细胞），血浆皮质酮浓度还是保持在高水平，焦虑行为也没有得到缓解。

睡眠究竟是如何在社交挫败后被诱导的？研究者发现VTA区GABA能神经元紧密连接大脑的压力感受网络和睡眠调控中心。社交挫败压力激活大脑的压力感受中心，通过神经环路的链接，激活特异性压力响应的VTA区GABA/SST神经元及其下游的睡眠神经环路，从而诱导产生了睡眠，研究者的这些结果揭示了社交挫败压力后恢复性睡眠是如何产生的重要问题。

图1. 社交挫败激活了大脑中神经回路的区域互联（取自【3】）

还有一个重要问题是，社交挫败诱导的睡眠，血浆皮质酮浓度恢复，减轻焦虑这几个结果是否有因果性，还是并行发生的？针对这个问题，作者的实验结果表明：由VTA GABA/SST压力感受神经元产生的睡眠能抗焦虑，并且降低皮质酮浓度（减少压力），但抗焦虑和降低皮质酮浓度是由并行神经环路发挥的作用。

不过，并不是所有的小鼠都会在社交应激后增加快速眼动睡眠。作者的研究显示大概一半的小鼠增加了快速眼动睡眠时间，而剩下的小鼠没有睡眠时长上的变化。这些发现对现在结果提出了是否更普适的要求，动物的性别，基因区别以及生长环境都有可能改变睡眠模式，对压力的响应等。尽管有这些问题，这项研究提供了压力应激及其之后睡眠的神经环路机制，为今后可能的治疗提供了生物基础。

听掉疼痛【4】

我们对身体疼痛的感知受环境因素和所接收到的其他感觉信息输入的调节，如声音。当前逐渐兴起的音乐疗法也已经被越来越多的应用于慢性疼痛的缓解和治疗，提示了声音与疼痛感知存在着关系，并提示或许可以通过声音，如音乐缓解疼痛。实际上，早在1960年就有科学家在《科学》杂志上报道，牙科手术过程中，声音可以发挥直接且显著的缓解疼痛的效果。随后，越来越多的研究发现，不同类型的音乐，如钢琴曲、吉他声以及歌声都能有效的缓解疼痛，但是关于声音如何镇痛，有哪些关键神经元参与以及背后的神经机制尚不清楚。来自中国科学技术大学的张智团队，安徽医科大学的陶文娟团队以及美国国家卫生研究院的刘元渊团队合作，通过多种成像，追踪技术以及神经调控等手段，在小鼠身上揭示了声音镇痛的神经机制。

很显然，通过啮齿动物研究音乐、声音与疼痛的关系有很大挑战，首要面对的困难就是人们对动物能否以及如何感知音乐一无所知。第一作者周文杰等研究者【2】为此开展了一系列疼痛的行为测试，他们发现小鼠无论对协调音，非协调音还是白噪声所产生的反应没有本质区别。值得注意的是，对缓解疼痛具有决定性因素的是高于环境声场5分贝的声音强度增加，而声强差提升至10分贝，15分贝或者20分贝基本没有效果。当将小鼠重复性暴露在高于环境噪音5分贝的声音时，可以带来持续数日的镇痛效果。尽管这一新的发现不同于使用音乐或快感声音在人类中唤起的镇痛，它对声音诱导镇痛仍然带来了全新理解。

人类大脑的神经影像学研究表明与疼痛感知相关的大脑区域，如前额叶，扣带回皮层，岛叶皮质，在听音乐时都出现显著活性变化。近期的一项研究表明岛叶和前额叶皮质在关联声音信号和愉悦或负面情绪产生过程中有关键作用：声音响起后的220毫秒内，大脑听觉皮层（ACx）就迅速活跃并投射到其他高级皮质区域，如岛叶皮质，提示这些区域与声音信号的加工相关。让人意想不到的是，周文杰等发现了一条更直接的调节声音诱导镇痛效应的皮质丘脑神经回路。通过光遗传学等研究方法，他们发现抑制听觉皮层向躯体感觉丘脑后核（PO）及腹侧后核（VP）的神经投射，进而抑制PO和VP在疼痛时被激活的神经元，才是声音镇痛更直接的原因。

图2. 声音如何影响疼痛感知示意图（取自【4】）

那么高于环境噪声5分贝声音强度差到底有什么特别之处呢？这是个极为有趣并亟需多学科共同研究的问题。从动物本能来说，一个相对环境噪声的小的增强声音即可唤起本能自我防卫行为。其驱动力是从听觉皮层发起的皮层离心投射。从进化的角度，人们能够理解声音驱动的自我防卫行为通常伴随着疼痛抑制一起发生。沿着这些思路，一个有意义的研究方向是处理多种感知觉的大脑区域如何协同运作的，比如上丘脑，或者感受味觉，嗅觉，视觉，听觉以及多感知区域，如岛叶皮层等。

以往的关于音乐或声音疗法缓解疼痛主要被认为分散注意力发挥作用。周文杰等发现声音诱发的镇痛效应本身具有一个具体的神经机制。原因是在撤去外加声音后，机体还会保持持续数日的镇痛效果。同样，不管是5分贝声音增加还是调控听觉皮层-丘脑神经通路都不改变小鼠的焦虑或应激相关的指标，这就为声音镇痛提供了一个与阿片类药物镇痛或缓解焦虑协同应用的可能，非常值得在人类中进一步验证这种效应。

然而，声音对疼痛的调节也是一把双刃剑。一些声音却可以引发或加剧疼痛感知，如高强度的声音可以引起声音恐惧症患者的偏头痛等。周文杰等人的研究揭示的声音缓解疼痛的神经环路，或许以后会在人类中得到应用。

1. Xiao Yu, et al., A specific circuit in the midbrain detexts stress and induces restorative sleep, Science 377, 63 (2022) https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0853

2. Wenjie Zhou, et al., Sound induces analgesia through corticothalamic circuits, Science 377, 198 (2022) https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.abn4663

3. Marian Joëls, E. Ronald De Kloet, Sleeping off stress, Science 377, 27 (2022), https://www.science.org/doi/10.1126/science.adc9782

4. Rohini Kuner and Thomas Kuner, Sounding out pain, Science 377, 155 (2022), https://www.science.org/doi/10.1126/science.add0640

相关直播讲座：

睡眠减轻焦虑，声音抑制疼痛的

神经生物学机制

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编辑：黄琦

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