安全性存疑！FDA对治疗血液癌症的PI3K抑制剂收紧政策

在注意到多项临床试验中患者的生存数据后，FDA对众所周知的PI3K抑制剂类药物治疗血液肿瘤的安全性失去了信心。现在，该机构的目标是将这类药物置于更严格的监管范围内。

在定于本周四召开的咨询委员会会议之前，FDA在一份简报中表示，6项随机临床试验显示，4款已上市的PI3K抑制剂可能因其毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。

这一“史无前例”的观察结果为基于通过单臂试验获批的PI3K抑制剂亮起了红灯。FDA表示，在这些研究中，药物审查人员无法正确评估生命延长标志物，也就是总生存期。因此，该机构表示，未来的PI3K获批应该基于活性对照药物的随机临床试验。

FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur医学博士表示：“单臂试验无法观察毒性，因为没有对照药物，这在人们可能活很多年的惰性疾病中尤其是一个问题。”

Pazdur补充说：“我们多次看到开发商最大化剂量以获得最高的缓解率，而不是真正仔细地评估疗效剂量毒性关系。”

FDA肿瘤学团队在其审查文件中指出，受质疑的PI3K药物开发商在探索低剂量产品方面做得不够好，虽然这可能会降低毒性。

FDA似乎已经下定决心，如今要求外部专家来权衡未来PI3K抑制剂在血液肿瘤中的批准是否应该严格将随机试验的总生存期作为主要终点。在公开会议之前，FDA已经成功地劝阻Incyte根据单臂数据寻求批准其PI3K delta抑制剂parsaclisib用于某些惰性非霍奇金淋巴瘤。

FDA表示，患者存活率既是疗效指标，也是安全性指标。对于这些PI3K抑制剂，它们显示出抗肿瘤疗效，但最终在延长生命方面，“毒性”可能会使药物的获益-风险之间的平衡发生倾斜。

FDA已批准4款PI3K抑制剂用于治疗不同类型血液肿瘤：吉利德的Zydelig、拜耳的Aliqopa、Secura Bio的Copiktra和TG Therapeutics的Ukoniq。诺华的Piqray是一款PI3K α特异性抑制剂，获批用于治疗乳腺癌，由于不同的作用机制，因此不在FDA要审查的范围。

安全问题最早出现在首款上市的PI3K抑制剂Zydelig中。基于肿瘤缩小或疾病进展数据，该药物获FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。吉利德在注意到Zydelig组的患者死亡人数增加后，于2016年停止了3项针对CLL或惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL) 的随机临床试验。FDA指出，Zydelig的高死亡率并不是由于控制肿瘤的效果不佳，而是由于致命的感染。今年2月，吉利德自愿撤回了Zydelig在FL和SLL适应症的批准，理由是上市后试验患者入组非常缓慢。

就拜耳的Aliqopa而言，去年在二线治疗iNHL的III期CHRONOS-3试验中取得成功。该研究表明，与罗氏Rituxan（利妥昔单抗）联用可将疾病进展或死亡风险降低48%。Aliqopa组严重副作用发生率的确更高，更多患者停止治疗，但拜耳当时表示这些问题大部分是可控的。

在中期分析中，该药物还将死亡风险降低了13%。但FDA注意到一个令人担忧的趋势，即随着越来越多接受Rituxan单药治疗的患者开始比服用Aliqopa-Rituxan联合治疗组患者存活更久，两组之间的生存曲线在大约两年的时候发生了逆转。FDA承认，由于只有极少数患者死亡，这些数据还为时过早；然而，监管机构表示，仍不能排除对患者的潜在危害。

拜耳在12月自愿撤回了Aliqopa-Rituxan方案的上市申请。根据年度报告，该公司计划在进行额外分析后，“重新评估重新提交申请的可能性”。

面临不确定性的不仅仅是Zydelig和Aliqopa。与诺华的CD20抗体Arzerra相比，Secura Bio的Copiktra也未能在先前接受过治疗的CLL/SLL患者中显示出生存益处。TG Therapeutics也刚刚记录了其Ukoniq与一种在研CD20药物组合的总体生存率不佳。该公司已经终止了该组合的开发，并将Ukoniq单药疗法从两种iNHL亚型的市场中撤出（详见：仅上市1年自主撤市并撤回两项新适应症申请！全球首款PI3Kδ/CK1ε抑制剂受挫）。

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